1神经营养因子ISHIYAMA等发现睫状神经营养因子(ciliaryneurotrophicfactor，CNTF)能延缓Wobbler小鼠(运动神经元病小鼠模型)疾病的进展，增强肌力；脑源性神经营养因子(brain—derivedneurotrophicfactor，BDNF)能促进轴突离断的运动神经元存活，并通过刺激神经轴突生长减少运动神经元死亡；胶质细胞源性神经营养因子(~lialcellline—derivedneurotrophicfactor，GDNF)能促进体内、外各发育阶段运动神经元存活。但是自20世纪9O年代开始，国外多种神经营养生长因子的临床前试验都以失败告终，经皮下注射CNTFtm·“和BDNFt21都无明显临床疗效。

2胰岛素样生长因子I(insulingrowthfactor—I，IGF-I)IGF-I能诱导周围神经在体外生长，增加神经损伤后脊髓运动神经元的存活率，动物模型中能促进神经元修复。FRSTOFF等的研究提示IGF—I对运动单位的所有环节：脊髓的运动神经元、轴索、神经肌接头和肌纤维都起到促进生存的作用。13本的1篇报道【141称9例ALs病人随机鞘内注射IGF-I3mg·kg或0．5mg·kg～，每周2次，连用40wk，观察病人吞咽及四肢功能，表明高剂量组在改善吞咽和四肢功能方面显示出更多的优越性，IGF，I的长期效果尚待进一步研究。最近进行的治疗研究表明，IGF-I是疾病早期或快速进展阶段的有效药物，但目前尚未获FDA批准。

3血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)2003年的一项对于1900例病人的研究发现，VEGF多聚体与ALs的发病危险率相关【l61，后来的研究又发现VEGF具有神经保护作用。动物实验表明，与SOD．1小鼠应激相关的VEGF遗传学上的衰减加快了ALs的疾病进展【17l，而对SOD一1小鼠脑腔内注射VEGF可推迟疾病的发病及延长小鼠生存期【l1。肌内注射表达人类VEGF基因的有效慢病毒载体经证明有一定的效果【l91，在SOD．1小鼠出现症状前给药可延长小鼠的生命达30％，在出现症状后给药可延长生命15％，并且不引起毒性反应，是目前报道中最有效的药物之一。但VEGF尚未应用于临床试验中。4肌酸肌酸最早作为运动员的食品添加剂出现于研究中，后来ELUS等[201阐述了肌酸的细胞作用机制，认为它对ALs有治疗作用，机制可能与改善线粒体障碍、稳定线粒体功能有关，最近PENA—ALTAMIRA等【211的研究更支持肌酸对神经元的保护效应，发现它可改善残存肌肉的收缩力。临床上对肌酸的治疗效果进行了广泛研究，一项进行的多种神经肌肉疾病(未包括ALS)的双盲交叉试验研究表明，接受肌酸(5g·d～～10g·d)治疗lld的病人最大等长收缩强度和疲劳均明显改善。目前尚无肌酸治疗ALs的临床报道，因此在ALs病人中进行随机双盲试验很有必要[221。
5丙酮酸盐(pyruvate)丙酮酸盐是糖代谢的最终代谢产物，被用作细胞能量添加剂，可以改善线粒体功能。在体外实验1中发现丙酮酸盐对G93A突变运动神经元细胞株具有保护作用，机制可能与其神经保护作用1及抗氧化作用阎有关。最近的一项动物实验[261表明丙酮酸盐可以延长G93A转基因小鼠的寿命及改善其运动功能，但不能推迟疾病的发病，同时丙酮酸盐可减轻硝基酪氨酸的免疫反应，减少神经胶质细胞增生，以及增加脊髓中Bcl-2的表达，这些结果提示了丙酮酸盐可能对ALs的治疗有很大的意义。
神经炎症反应抑制剂及抗凋亡药物
1环氧化酶2(cyclooxygenase2，COX．2)抑制剂神经炎症反应被认为在ALs病理学中扮演重要角色。ALs病人及SOD．1小鼠脊髓中都发现COX一2和前列腺素E(prostaglandinE)水平的增加，COX-2可能是通过促进前列腺素的合成从而刺激胶质细胞释放谷氨酸及减少自由基的产生[271。塞来考昔(celecoxib)是COX．2的选择性抑制剂，经动物实验证明可以延缓ALs的疾病进展及延长生存期，另外，WEST等1发现联合应用COX．2抑制剂和肌酸治疗ALs小鼠可提供更多的神经保护作用，延长其生存时间约30％，但是目前在临床验证中没有发现明确疗效。
2组蛋白脱乙酰氨基酶抑制剂神经营养因子．KB(neurotrophicFactor-KB，NF-KB)在ALs病人脊髓的星形胶质细胞里有大量的激活，在细胞的信号通路中起到至关重要的作用，能够影响一系列与细胞存活和死亡相关的基因表达[291，在ALs的发病机制中，NF．KB的激活是对细胞凋亡起到关键作用的。组蛋白乙酰氨基酶和组蛋白脱乙酰氨基酶在NF—KB的转录过程中起着十分重要的作用，组蛋白脱乙酰氨基酶抑制剂可促进组蛋白乙酰化，诱导NF—KBpS0，NF—KB磷酸化抑制子及Bcl一2的表达，从而减少细胞色素C的释放及caspase蛋白的激活，阻止神经元凋亡。苯丁酸钠(sodiumphenylbutyrate)是一种组蛋白脱乙酰氨基酶抑制剂，能够通过血脑屏障，动物实验[301证实，苯丁酸钠可延长G93A转基因小鼠体内运动神经元的寿命及延缓疾病的进程。

3表没食子儿茶素没食子酸酯『(一)一epogallocate—chin一3一gallate，EGCG]EGCG是绿茶的一种主要成分，有报道认为该茶多酚具有高效的离子螯合，抗氧自由基，抗炎症反应和抗凋亡的活性从而保护神经元细胞。动物实验【311证明，EGCG能够有效的抑制NF—KB的激活和人核，减少活化态的caspase一3从而减少凋亡的发生，同时可抑制SOD一1转基因小鼠体内胶质细胞激活，减少与炎症相关的一系列细胞反应，延缓ALs的发生，延长SOD一1转基因小鼠的寿命。
抗氧化和自由基清除剂

1Ⅳ-乙酰半胱氨酸(N-acetyl—L—cysteine，NAC)NAC是一个扑热息痛药物中度解毒药，作为谷胱甘肽前体，NAC具有很强的抗氧化作用。HENDERSON等【32l在用NAC治疗ALs的动物研究中，发现NAC可延缓SOD一1转基因小鼠运动神经元的变性，且可提高谷胱甘肽过氧化物酶(glutathioneperoxidase，GPX)的含量，清除氧自由基，延长小鼠的生命。在随机、双盲及安慰剂对照的研究中l，研究了50mg·kgNAC皮下注射对ALs的作用，观察用药12mo后病人的生存率及病情进展情况，发现NAC对ALs病程有明显影响，显示出NAC对ALs有保护作用的趋势，提示该药可用于大规模临床试验。

2维生素E有人在对SOD．1转基因小鼠的实验中，发现维生素E可推迟ALs症状的出现与瘫痪的进行性加重。DESNUELLE等[341观察了接受利鲁唑治疗的289例病程不到5a的ALs病人，随机分为维生素E治疗组与安慰剂对照组治疗1a，结果发现与对照组比较，维生素E与利鲁唑合用治疗3mo，氧化应激指标血浆谷胱甘肽过氧化物酶活性升高，血浆硫巴比妥酸反应物下降，但对病人的生存与运动功能无明显影响。

3乙酰水杨酸盐乙酰水杨酸盐是一种羟自由基清除剂。BAMEOUD等【35l在G93ASOD一1转基因小鼠中研究了赖氨酸乙酰水杨酸盐的神经保护作用，使用赖氨酸乙酰水杨酸盐早期治疗(wk5)可明显推迟肌无力的出现，延缓反射活动减少的发生，对延迟症状的出现有明显效果，但不影响最终肌无力的发生。
其他

1、醋酸格拉替雷(glatirameracetate，GA)GA是由L一丙氨酸、L一赖氨酸、L一谷氨酸、L一酪氨酸经人工合成的多聚肽乙酰盐化合物，临床上广泛用于治疗多发性硬化症的治疗。GA可以增强自身反应性T淋巴细胞的表达。对症状产生前的SOD一1小鼠进行GA免疫接种，然后口服给药，可延长小鼠生存期25％[361。有人认为这可能与GA可促进T细胞衍生一干扰素，从而增加星形胶质细胞的谷氨酸运载体表达有关[371。

2、热休克蛋白诱导因子热休克蛋白诱导因子被认为与多种神经退行性疾病有关，其中也包括ALS[豫‘391。热休克蛋白(heat—shockproteins，HSPs)是热休克反应中机体应激产生的一组分子伴侣，介导其他蛋白质的正确折叠及装配，并阻止其错误折叠的发生，协助其形成成熟构型，在神经退行性疾病的治疗中扮演重要角色。Arimoclomol是一种盐酸羟胺衍生物，在应激条件下诱导细胞内热休克蛋白的表达。动物实验表明，即使是在症状出现后开始用arimoclomol治疗，也能明显延缓SOD一1小鼠的疾病进程及延长其生存期[401。但是单独提高机体HSPs并不改变疾病进程l，提示在arimoclomol治疗疾病的作用中其他一些分子伴侣辅助因子可能也起到一定作用。其他还有几种可激活热休克转录因子的复合物，如celastrols和吲哚美辛(indomethacin)，也可能有应用价值。

3、突变SOD一1稳定剂正常SOD一1以成对的结构形式存在，当分离为单个SOD一1单元时就会聚集成块、引起神经毒，这可能是突变SOD一1产生“获得性毒性”的原因之一【421。尽管在FALS(familialALs)中有不同的SOD一1突变，但这些突变的共同点就是破坏SOD一1的结构(虽然不影响酶活性)，例如与其他SOD一1分子黏附在一起。因此，可以考虑筛选出能稳定SOD一1、防止其聚集的分子，并希望进一步的研究找到和证实治疗ALs的新药。

中医中药肌萎缩侧索硬化，在中医并无此病名，根据其发病的特点及表现，多认为其属于“痿病”范畴。根据ALS的长期临床观察，ALs所致痿病的病机，主要是由于外邪或内伤导致津液灼伤，气血亏虚，脏腑不足，筋脉肌肉失养。其病性有虚有实，或虚实夹杂，以虚居多，或有实证，亦多为本虚标实。中医治疗手段十分多样，有中药辨证治疗、中西医结合治疗、针灸、穴位注射、推拿以及针药、熏洗、贴敷、刮毒、拔罐等综合治疗。将中医治疗手段应用于ALs病人可能具有重要意义，目前中医药治疗ALs还没有长期改善病情的大宗报道，但是，已有研究表明中药在ALs的近期治疗中有比较明显的效果。

1、肌萎灵系列制剂肌萎灵系列制剂由人参(RadixGinseng)、鹿茸(CornuCerviPantotrichum)、何首乌(RadixPolygoniMultiflori)等药物组成，诸药合用大补元气，温助督阳，补亏损之精，益不足之血，共奏扶元起痪痿、养荣生肌之效。陈金亮等将320例ALs病人随机分为2组。治疗组240例，以肌萎灵注射液静脉滴注治疗，并根据临床表现，分别口服肌萎灵胶囊1—3号；对照组80例，以神经营养因子静脉滴注治疗，并口服利鲁唑。2组均治疗3个疗程。结果总有效率治疗组为85．42％，对照组为3．75％，2组比较，差异有非常显著意义(P<0．01)，治疗组疗效明显优于对照组，并能显著改善肌萎缩侧索硬化症的主要症状与体征。

2、益气强肌汤益气强肌汤由黄芪(RadixAstra—gali)、党参(RadixCodonopsis)、淫羊藿(HerbaEpimedii)、茯苓(Poria)、生地(RadixRehmann—iae)、制大黄(RadixetRhizomaRheiPreparata)、升麻(RhizomaCimicifugae)、甘草(RadixGlycyr—rhizae)等组成，方中黄芪补气，生地养阴，淫羊藿补阳，党参益气养阴，茯苓健脾益胃。根据现代药理研究结果，黄芪、淫羊藿、生地、大黄、甘草都是有免疫调节功能，并可清除自由基，具有抗氧化作用。苏国良等[431将35例ALS病人随机分为2组，治疗组25例，采用利鲁唑联合益气强肌汤治疗；对照组l0例，单用利鲁唑治疗，观察治疗前后2组病人的临床症状、ALS神经功能量表积分、中医症候评分，并进行肌电图检查，测定正中神经复合肌肉动作电位(CMAP)波幅大小。结果显示治疗组能改善ALS病人的临床症状，降低中医症候临床积分(P<0．05)，而2组ALS功能量表评分及正中神经复合肌肉动作电位波幅变化无显著差别(P>0．05)。该试验表明利鲁唑联合益气强肌汤治疗ALS疗效优于单用西药。结语自1993年发现引起SOD1一FALS的突变基因以来，对ALS的分子及细胞病理学方面的理解大大提高，这些基础性的研究成果引发了许多ALS实验性治疗，包括药物治疗，以及近年来兴起的基因治疗和神经干细胞治疗，其中有的治疗已在动物实验中证明有效，但是大部分药物在应用到临床验证中却不尽如人意，这可能与ALS的复杂致病机制及给药途径的局限性有关。ALS的致病机制多样且复杂，因此在对不同机制药物的选用上难以判断，加上受给药途径的限制，某些大分子药物无法达到有效血药浓度，也导致其临床试验不能达到预期效果。所以，进一步深入研究ALS的发病机制及摸索新的给药途径应该是ALS药物治疗研究中应重视的问题。