慢性乙型肝炎的治疗目前仍较困难，虽然治疗药物很多，但疗效欠佳，目前尚无一种药物可以单独治愈慢性乙型肝炎。因此，寻找合理的药物联合使用，发挥协同作用，更有效的治疗，已受到学者重视。拉米夫定（LAM）是一种高效、直接抑制HBV DNA复制的药物，但阴转率低，易出现病毒变异，停药后易反跳；双环醇片是我国第一个具有国际独立知识产权抗肝炎新药，有抗病毒、稳定肝细胞膜、阻断肝细胞凋亡及调控免疫等作用。本观察旨在探讨该两种药物联合应用的疗效和安全性。

　　1  资料和方法

　　1.1  一般资料

　　101例HBV DNA与HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，为2005年2月至2008年2月本院门诊病例，均符合2000年中华医学会西安会议修订的《病毒性肝炎防治方案》诊断标准［１］。筛选乙型肝炎病史半年以上、ALT 正常值上限的2～5倍、血清总胆红素（Tbil）≤50μmol/L、6个月内未接受免疫调节剂及抗病毒治疗病例，已排除肝硬化、肝癌及合并其他病毒性肝炎、药物性肝炎、酒精性肝炎和自身免疫性肝炎患者。随机分为治疗组(51例)和对照组(50例)，两组患者的年龄、性别、病程、病情严重程度差异均无统计学意义，具有可比性。

　　1.2  治疗方法

　　治疗组给与LAM(美国葛兰素史克公司生产)100mg  1次/d，疗程至少1年，联合双环醇片25mg  3次/d，连服半年；对照组单用LAM治疗，剂量、用法、疗程与治疗组一致。

　　1.3  观察指标及疗效判定

　　观察两组患者的临床症状、体征，包括纳差、乏力、尿黄、腹胀、肝区不适、黄疸、肝区叩击痛等。检测治疗前及治疗1、2、3、6、9、12个月时的肝功能和肾功能、血常规，以及血清HbeAg和HBV DNA水平。疗效判断：有效：症状、体征消失，ALT、AST正常，HBV DNA转阴，HBeAg/抗－Hbe血清转换；部分有效：症状、体征明显改善，ALT、AST较前下降≥50％，HBV DNA转阴，HBeAg/抗－Hbe血清未发生转换；无效：未达到以上标准或病情恶化。

　　1.4  统计学处理

　　采用t检验及χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

　　2  结果

　　2.1  肝功能变化

　　观察两组患者治疗前及治疗1、3、6、12个月后ALT及AST变化，包括下降幅度、恢复时间。结果治疗组优于对照组，但差异无统计学意义（p＞0.05）。

　　2.2  HBeAg/抗-HBe血清转换及HBV DNA转阴情况

　　两组患者治疗6个月及12个月时HBeAg/抗－HBe血清转换及HBV DNA转阴结果见表1。表1  两组患者HBeAg/抗－HBe血清转换及HBV DNA转阴率比较(略)

　　2.3  疗效

　　疗程结束时，治疗组有效29例（56.86％），部分有效16例（31.37％），无效6例（11.76％），总有效率88.24％；对照组有效13例（26.0％），部分有效26例（52.0％），无效11例（22.0％），总有效率78.0％。两组有效率比较，差异有统计学意义（χ2＝9.90，p＜0.05）。

　2.4  不良反应

　　治疗前后两组患者血常规及肾功能各项指标均无明显改变，治疗过程中未出现明显不良反应。

　　3  讨论
    　　
　　慢性乙型肝炎患者由于存在免疫功能低下，尤其对HBV存在特异性的免疫耐受，而不能清除HBV，因此，在慢性乙型肝炎抗病毒治疗过程中，应用有效的免疫调节剂，提高机体的免疫功能，是十分重要的。
       
　　LAM在治疗慢性乙型肝炎的过程中，能快速、显著抑制HBV DNA的合成，迅速降低体内HBV复制水平［２］，具有使血清HBV DNA转阴较快的特点。但长期使用LAM，可以诱导HBV变异，产生耐药，一旦停药，病毒又再度复制，造成病情反复。因此，目前主张联合其他抗病毒药物或免疫调节剂治疗，以扬长避短，增强或激活机体的免疫力，获得持久的疗效。　　

　　双环醇片是治疗肝炎的一种新药，动物实验及临床证实该药物能通过诱导感染HBV的肝细胞出现凋亡而清除毒素。感染HBV的肝细胞不易发生凋亡，2.2.15细胞株即是HepG2细胞转染人乙型肝炎病毒，双环醇对其复制HbsAg和 HbeAg有抑制作用，从细胞形态和DNA电泳检测结果均支持双环醇对HepG2细胞的诱导凋亡作用。此外，双环醇有清除氧自由基保护肝细胞膜，使肝细胞核DNA免受损伤及减少正常细胞凋亡的发生，从而保护肝脏［３］。而且双环醇能增加肝药酶活性，促进改善肝毒性物质代谢［４］。采用联合用药的目的，就是在于作用HBV多个靶位，即对HBV复制过程多个环节进行干扰和阻断。本资料显示，联合用药组HBV DNA转阴率明显高于同期单用LAM组，提示两药联合应用有协同抗病毒或提高对乙型肝炎疗效的作用。
    　　
　　本组病例观察显示，治疗6个月和12个月时HBeAg/抗－HBe血清转换率治疗组明显高于对照组，治疗组无论在ALT复常率、HBeAg和HBV DNA转阴率等方面均显示出稳定、持久的治疗后效应，这也说明LAM联合双环醇片治疗比单用LAM疗效更佳。两药分别作用于慢性乙型肝炎发病的不同环节，从而发挥协同作用，能更有效地改善肝功能和更持久地抑制乙型肝炎病毒的复制，对提高乙型肝炎远期疗效有一定的帮助，并可减少HBV DNA的反跳和变异，而且用药过程中出现的副作用少，具有良好的安全性，故作者认为，对慢性乙型肝炎是一种较好的治疗方法。

【参考文献】
  　1 中华医学会传染病与寄生虫病学分会肝病学分会. 病毒性肝炎防治方案. 中华传染病杂志，2001，19：56～62.

　　2 姚光弼，王宝恩，崔振宇，等. 拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的多中性、随机双盲、安慰剂对照研究.中国新药与临床杂志，1999，18（3）：131～135.

　　3 刘耕陶. 双环醇的抗病毒作用于肝细胞保护作用及其作用机制. 中国新药杂志，2001，10（5）：325～327.

　　4 赵冬梅，孙韬，李燕. 双环醇对大鼠肾脏缺血—再灌注损伤的保护作用.药学学报，2002，37（6）：412