高尿酸血症新药—拉布立酶临床治疗
前言
Rasburicase為基因重組之尿酸氧化酵素（urate-oxidase），藉由將尿酸轉變為更具水溶性的尿囊素（allantoin，溶解度為尿酸的5~10倍），再經由腎臟排除，達到快速降尿酸效果。此藥可用於治療及預防具有腫瘤或化療時引發腫瘤快速溶解（tumor lysis）之癌症患者的急性高尿酸血症，避免患者因高尿酸而延遲化療開始治療的時機，為治療腫瘤溶解症候群（tumor lysis syndrome, TLS）引起之高尿酸血症的新選擇。
治療用途
用於治療及預防具有高腫瘤負擔，和在開始化學治療時，可能引發快速腫瘤溶解或萎縮危險的血癌患者之急性高尿酸血症。健保給付規定為：
1. 限用於血液腫瘤（急性白血病和high grade淋巴瘤）患者之下列情形：
(1) 治療前或療程開始後，成人血清尿酸值高於10mg/dL，兒童高於8 mg/dL者。
(2) 有心臟或腎臟衰竭，無法忍受大量靜脈輸液。
(3) 對Allopurinol 過敏者。
2. 使用以每日一至二劑並以三日為限。
藥物動力學特性
Rasburicase初始反應約在靜脈輸注後4小時出現，並在96小時達到最大反應。其分佈體積約為110~127 mL/kg，半衰期為16~21小時。本藥品為一種蛋白質，主要的代謝途徑為胜肽水解，很少經由腎臟排泄，不會產生藥物交互作用。腎臟或肝臟功能受損的病人，不需調整劑量。
劑量及用法
因目前尚無充分的資料足以建議採取多次的療程，Rasburicase僅可在即將開始實施化療之前或開始實施化學治療期間使用，並僅使用一個療程。建議使用劑量為0.2 mg/kg，每天輸注一次，且輸注時間需大於30分鐘，實際治療期間必須根據血漿尿酸濃度及臨床判斷來決定，最多為7天（健保給付以三日為限）。若為化療患者，通常在給予第一次劑量後的4~24小時後再進行化療；亦可使用0.15~0.2mg/kg單一劑量，視尿酸濃度再重複投與。
配製方式
本院Rasburicase，商品名：Fasturtec，中文名為「法舒克注射劑」，其劑型規格為每瓶含1.5 mg乾粉，另附有配製溶液。本品項須冷藏(2~8°C)保存，並以包裝內所附之溶劑來配製，將一安瓿（1 mL）內的溶液加入一瓶Rasburicase，輕微地旋轉小瓶，使其混合均勻，不可以搖動，配製後的濃度為1.5 mg/mL。所需要配製的溶液量是依據病患的體重，因此一次的輸注劑量需要數瓶的Rasburicase來配製。配製後的溶液再以0.9%氯化鈉溶液稀釋（不可使用葡萄糖稀釋液稀釋），使其總體積成50 mL，且應立即進行輸注。Rasburicase溶液和化學治療藥品必須分開使用不同的輸注管線，以避免發生藥品不相容的情形。若無法
避免時，則需在輸注化療藥品和Rasburicase之間，以生理食鹽水沖洗輸注管線。
不良反應及注意事項
常見不良反應有嘔吐（ 50% ）、發燒（46%）、噁心（27%）、頭痛（26%）、腹痛（20%）、腹瀉（20%）、便祕（20%）、口腔黏膜炎及皮膚紅疹（13%）等，而溶血性貧血、嗜中性白血球減少、呼吸窘迫、敗血症黏膜炎及過敏反應等，雖不常見，但為較嚴重的症狀。
此藥使用時，須監測患者是否發生嚴重的過敏反應，當出現過敏性休克、支氣管痙攣、胸痛、呼吸困難、低血壓及蕁麻疹等症狀時，應立即停藥，並給予適當的治療。
Rasburicase的孕婦安全分級為C級，但目前尚無懷孕婦女使用的臨床資料，也不清楚是否會分泌至乳汁。由於在Rasburicase的代謝過程中，會出現過氧化氫（H2O2），若為G6PD（ glucose-6-phosphate dehydrogenase ） 缺乏（ 俗稱蠶豆症）， 或變性血紅素血症（methemoglobinemia）之患者，使用時發生溶血性貧血的風險會提高，為此藥使用之禁忌。此外，如須監測尿酸值時，患者血液檢體必需浸泡於冰水浴中，避免室溫下Rasburicase持續作用，影響尿酸之監測。
表一、本院治療癌症或化療引起的高尿酸血症之藥物比較表

臨床療效
Andre Bosly等人根據1999到2001年，共收納278位白血病、淋巴瘤及實質固態瘤等癌症患者，進行化療前給予Rasburicase（0.2 mg/kg，依病患臨床需求給予1~7天療程）的臨床試驗結果顯示，在122位病童及97位成人患者中，給予最後一劑藥品後24~48小時，有29位（24%）高尿酸血症病童平均尿酸值由15.1 mg/dL降至0.4 mg/dL，且在27位（28%）高尿酸成人患者，平均尿酸值由14.2 mg/dL降至0.5 mg/dL。在非高尿酸血症病患，93位病童及70位成人病患，給予預防性治療結果亦顯示，平均尿酸值分別可由4.4 mg/dL降至0.8 mg/dL及4.8 mg/dL降至0.4 mg/dL（p<0.001）。
另一隨機、比較性第三期臨床試驗顯示，Rasburicase明顯比Allopurinol更快發生效果。在給予第一劑藥品後4小時，比較血漿尿酸值與基準值， Rasburicase 治療組平均減少86.0%，Allopurinol治療組平均減少12.1%。兩組具顯著差異（p< 0.0001）。
高尿酸血症患者回復至正常尿酸值所需時間， Rasburicase 治療組是4 小時， 而Allopurinol治療組是24小時。此外，迅速控制尿酸可以同時改善病患的腎功能。當病患的腎功能獲得改善時，可以有效地排除血清中過多的磷酸鹽，避免形成磷酸鈣沉澱而進一步破壞腎功能。
結論
Rasburicase 為尿酸之氧化酵素，可將尿酸轉變為更具水溶性的尿囊素（allantoin），直接將過多尿酸分解，經由尿液排除，達到快速降尿酸的效果。其適應症為治療及預防化療時引發快速腫瘤溶解之急性高尿酸血症。建議劑量：0.2 mg/kg/day，每天輸注一次，輸注時間需大於30 分鐘，實際治療期間必須根據血漿尿酸濃度及臨床判斷來決定，最多為7 天（健保給付規定：每日一至二劑並以三日為限）。與Allopurinol 比較（如表一），因價格昂貴，所以當腫瘤溶解症候群病患無法以Allopurinol 治療時，可考慮將Rasburicase 作為替代用藥。
參考資料
1. Andre Bosly, Anne Sonet, et al.Rasburicase（Recombinant Urate Oxidase）for the Management of Hyperuricemia in Patients with Cancer. Cancer 2003; 98: 1048-54.
2. PM Navolanic, C-H Pui, et al. Elitek TM -rasburicase: an effective means to prevent and treat hyperuricemia associated with tumor lysis syndrome, a Meeting Report, Dallas, Texas, January 2002. Leukemia (2003) 17, 499-514.
3. S Jeha, H Kantarjian, et al. Efficacy and safety of rasburicase, a recombinant urate oxidase (Elitekt), in the management of malignancy-associated hyperuricemia in pediatric and adult patients: final results of a multicenter compassionate use trial. Leukemia (2005) 19, 34-8.
4. Rasburicase (Fasturtec®)藥品仿單. May 25,2008。