部份中文Fasturtec处方资料（仅供参考） 通用名：拉布立酶 商品名：Fasturtec 英文名：rasburicase 开发商 (法)Sanofi-Synthelabo公司开发，2001年6月在德国和英国首次上市。 药物类别 其他抗肿瘤药  制剂规格：本品为1.5mg/ml瓶装粉针剂。  药理毒理 高尿酸血症是白血病和淋巴瘤及其治疗的一种常见并发症。对于骨髓增生性疾病或造血系统恶性肿瘤病人，核酸的分解代谢是恶性细胞群增加更新的结果，从而增加嘌呤的代谢，导致尿酸血浓度的增高。癌症的积极治疗方案可引起细胞溶解增多和嘌呤代谢物的释放。肿瘤溶解综合征的特征为严重高尿酸血症、高磷酸盐血症、高钾血症、高钙血症和急性肾衰。作为高尿酸血症的结果，当尿中的尿酸达到过饱和，肾小管和远端收集系统出现尿酸结晶会引起肾功能不全。 尽管控制代谢异常可降低急性肾衰的危险性，然而，在开始治疗后，晚期伯基特淋巴瘤和B细胞急性淋巴细胞白血病患儿25%仍会出现急性肾衰。 高尿酸血症的标准预防或治疗方案为使用别嘌醇（allopurinol）治疗，进行尿液碱化，水合和渗透性利尿。别嘌醇通过抑制黄嘌噙氧化酶阻滞尿酸形成，但会增加肾脏排泄尿酸前体（次黄嘌呤和黄嘌呤）的负荷。与次黄嘌呤不同，黄嘌呤在尿中比尿酸难溶。有时别嘌醇治疗的病人也可出现黄嘌呤肾病和结石。此外，对于病人体内存留的尿酸的排泄，使用别嘌醇治疗无效。 本品为由来自曲霉菌DNA克隆的酿酒酿母（Saccharomyces cerevisae）基因工程突变株产生的重组尿酸氧化酶。尿酸氧化酶可催化尿酸的氧化，形成尿囊素，后者为一种比较容易排泄的代谢物，其溶解度为尿酸的5～10倍。大多数哺乳动物体内均有内源性尿酸氧化酶，但人体则缺乏这种酶。法国Sanofi Synthelabo公司生产的非重组尿酸氧化酶，由黄曲霉培养液纯化而得，治疗高尿酸血症疗效较别嘌醇显著。然而，非重组产品发生急性过敏反应（如支气管痉挛，低氧血症）者约为5%，包括以往无过敏史的病人或罹患高铁血红蛋白血症和6-磷酸葡萄糖脱氢酶（G-6-PD）缺乏的溶血性贫血病人。  药动学 输注本品一日0.2mg/kg，约2～3天可达到稳态血药浓度，消除半衰期约为19小时，儿童和青少年较成年人的本品清除率高。肾或肝功能不全病人无需进行剂量调整。本品开始输注后24小时内呆使尿酸浓度降至2～3mg/dl以下。高尿酸血症病人使用本品治疗4小时，尿酸水平达到正常，而使用别嘌醇则需要24小时才能达到正常。给药期间一般可保持低尿酸水平，此外，在进行化疗时或化疗后，可能会出现一过性尿酸升高。 本品为由经基因工程改造的酿酒酿母株产生的重组尿酸氧化酶。分子量约为34kDa。在血液学肿瘤病人化疗初期使用本品可预防和治疗高尿酸血症，进而预防急性肾衰。本品应在化疗前或化疗早期使用。目前尚缺乏有关联合治疗的资料。  适应证 本品为重组尿酸氧化酶，可用于治疗和预防具有高危肿瘤溶解综合征的血液恶性肿瘤病人的急性高尿酸血症，尤其适用于化疗引起的高尿酸血症病人。  不良反应 使用本品可能出现的常见不良反应有发热，恶心，呕吐和皮疹。发生率分别为6.8%，1.7%,1.4%和1.4%。腹泻（0.9%），头痛0.9%,过敏(0.6%)等较少见。  用法用量 本品推荐剂量为一日0.20mg/kg，于30分钟内静脉滴注。用药时加至50ml的9mg/ml氯化钠溶液（0.9% w/v)中。本品治疗时间一般为5～7天。 本品用药不影响化疗药物的用药时间和化疗方案。但输注本品的输注管不应与输注化疗药物的同用，以预防可能的药的间的不相容性。如不能使用不同的输液管，则应在输注化疗药物和本品之间使用氯化钠溶液洗净。  注意事项 本品禁用于对尿酸氧化酶或辅料过敏者。G-6-PD缺乏以及其他细胞代谢异常者易出现贫血，故也禁用本品。尚无有关本品对孕妇影响的资料，也未见有关动物试验报道。本品不宜用于孕妇和哺乳期妇女。有特应性变态反应史病人慎用本品。尚未见有关本品的代谢研究，但认为本品与其他药物未必会发生相互作用。 本品为一种蛋白质，因而可能诱导抗体产生。再次给药后可能增加过敏反应或使临床作用受到限制。但大多数病人在接受一个疗程本品治疗后，在以后的化疗中可以换用别嘌醇。Piu等在121例病人中检测到14%病人出现抗体，但Goldman等在23例病人中进行的研究则未见病人出现抗体。 Information professionnelle du Compendium Suisse des Médicaments® Fasturtec® Sanofi-Aventis (Suisse) SA OEMéd Composition Principe actif: rasburicase (urate oxydase recombinante). Excipients: Poudre: alanine, mannitol, phosphate, disodique, phosphate monosodique. Solvant: Poloxamer 188, eau pour préparations injectables q.s. 1 ml ou 5 ml. Forme galénique et quantité de principe actif par unité Poudre et solvant pour solution pour perfusion 1 flacon à 1.5 mg ou 7.5 mg: 1 mg correspond à au moins 15 EAU*. * 1 unité d'activité enzymatique (enzyme activity unit: EAU) correspond à l'activité enzymatique qui convertit 1 µmol d'acide urique en allantoïne par minute, à +30 °C ± 1 °C, en milieu TEA tamponné à pH 8,9. Indications/Possibilités d’emploi Traitement et prophylaxie de l'hyperuricémie aiguë dans le but d'éviter une insuffisance rénale aiguë chez les patients atteints de leucémie aiguë ou du lymphome non-Hodgkinien à charge tumorale élevée et sujets à une lyse tumorale rapide en début de chimiothérapie. La majeure partie de l'expérience a été rassemblée chez l'enfant (de toutes les classes d'âge). Posologie/Mode d’emploi L'administration de Fasturtec doit se réaliser sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans la chimiothérapie de maladies hématologiques malignes. La dose habituellement recommandée est de 0,20 mg/kg/jour. Fasturtec est administré une seule fois par jour sous forme de perfusion intraveineuse de 30 minutes après dilution dans 50 ml d'une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% (voir «Remarques concernant la manipulation»). La durée du traitement par Fasturtec peut aller jusqu'à 7 jours, la durée exacte devant être basée sur la surveillance des niveaux plamatiques d'acide urique ainsi que sur une évaluation clinique. L'administration de rasburicase n'impose aucune modification quant aux modalités d'administration de la chimiothérapie. Fasturtec doit être administré immédiatement avant le commencement de la chimiothérapie. On ne dispose à ce jour que de très peu de données au sujet de patients soumis à plus d'un cycle thérapeutique de Fasturtec, par exemple dans le cadre d'un traitement d'une maladie primaire maligne récidivante (voir également «Mises en garde et précautions»). Une adaptation du dosage n'est pas nécessaire chez les patients avec une fonction rénale ou hépatique altérée. Contre-indications Hypersensibilité aux uricases ou à l'un des excipients. Déficit en G6PD et autres désordres métaboliques connus pour entraîner une anémie hémolytique. Le peroxyde d'hydrogène est produit lors de la conversion de l'acide urique en allantoïne. C'est pourquoi, afin de prévenir tout risque d'anémie hémolytique induite par le peroxyde d'hydrogène, la rasburicase est contre-indiquée chez les patients atteints de ces troubles métaboliques. Mises en garde et précautions La rasburicase, comme toutes les autres protéines, est susceptible d'induire chez l'homme des réactions allergiques, y compris l'anaphylaxie et/ou un choc anaphylactique pouvant entrainer le décès. L'expérience clinique acquise avec Fasturtec montre que les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de déceler l'apparition d'événements indésirables de type allergique, notamment des réactions allergiques cutanées ou des bronchospasmes (voir «Effets indésirables»). En cas de réaction allergique ou anaphylactique sévère, le traitement par Fasturtec doit être interrompu immédiatement et de façon permanente et les mesures thérapeutiques appropriées mises en oeuvre. Les patients ayant des antécédents d'atopie doivent faire l'objet d'une attention particulière. A ce jour, les données sur les patients ré-exposés au Fasturtec sont limitées. Il n'est donc pas recommandé de procéder à une nouvelle administration de rasburicase. La formation d'anticorps anti-rasburicase a été observée chez des patients et des volontaires sains traités par rasburicase. Une méthémoglobinémie a été rapportée chez des patients traités par rasburicase. A ce jour, il n'y a pas de données permettant de déterminer si les patients présentant un déficit en méthémoglobine réductase ou à d'autres enzymes à activité antioxydante, présentent un risque augmenté de méthémoglobinémie. La rasburicase doit être immédiatement et définitivement arrêtée chez les patients ayant développé une méthémoglobinémie et les mesures appropriées doivent être prises. Une hémolyse a été rapportée chez des patients traités par rasburicase. Dans ce cas, la rasburicase doit être immédiatement et définitivement arrêtée et les mesures appropriées doivent être prises. L'administration de Fasturtec réduit le niveau d'acide urique en deçà des valeurs normales. Grâce à ce mécanisme, Fasturtec réduit le risque d'insuffisance rénale par précipitation dans les tubules rénaux des cristaux d'acide urique, conséquence de l'hyperuricémie. La lyse tumorale peut également entraîner une hyperphosphorémie, une hyperkaliémie et une hypocalcémie. Fasturtec n'a pas d'efficacité directe dans le traitement de ces troubles métaboliques. Il convient donc de suivre ces patients attentivement. Fasturtec n'a pas été étudié chez les patients avec une hyperuricémie dans le contexte de désordres myéloprolifératifs. Il n'y a pas de données disponibles pour recommander l'utilisation séquentielle de la rasburicase et de l'allopurinol. Interactions Aucune étude de métabolisme n'a été réalisée à ce jour. In-vitro, la rasburicase ne métabolise ni la 6-mercaptopurine, ni la cytarabine, ni le methotrexate. Les études précliniques menées in-vivo ont montré que la rasburicase ne modifie pas l'activité des isoenzymes suivants: CYP1A, CYP2A, CYP2B, CYP2C, CYP2E et CYP3A, suggérant ainsi l'absence de tout potentiel inducteur ou inhibiteur. En conséquence, aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative médiée par le cytochrome P450 n'est attendue chez les patients traités suivant la posologie et le schéma recommandés. Des cas occasionnels de méthémoglobinémies ont été observés, ce qui suggère une interaction avec les inducteurs de méthémoglobinémie (préparations à base de dérivés ntrés, nitrofurantoïne, sulfamides, anesthésiques locaux, analogues de la vitamine K) (voir chapitre «Mises en garde et précautions»). Grossesse/Allaitement Aucune donnée clinique sur l'utilisation de la rasburicase chez la femme enceinte n'est disponible à ce jour. La rasburicase a montré une tératogénicité chez le lapin à des doses 10, 50 et 100 fois plus élevées que celles utilisées chez l'homme, et chez le rat à des doses 250 fois plus élevées que celles appliquées à l'homme. En raison de la présence d'urate oxydase endogène chez les animaux de laboratoire habituels, l'étude sur le modèle animal des effets de la rasburicase sur la reproduction et le développement embryofœtal est entravée. Les risques potentiels pour l'homme ne sont pas connus. Fasturtec ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue. On ignore si la rasburicase est excrétée dans le lait maternel. Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines Aucune étude correspondante n'a été réalisée Effets indésirables Certains des effets secondaires sont en quelque sorte une conséquence du traitement d'induction lors de maladies malignes avancées. Il est difficile d'évaluer dans quelle mesure ces incidents sont vraiment à imputer à Fasturtec. Les effets indésirables, y compris ceux rapportés après la mise sur le marché, sont listés ci-dessous, par classe d'organe et par fréquence. Les fréquences sont définies comme: très fréquent (>1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), occasionnel (≥1/1000, <1/100), rares (<1/1000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000), cas isolés (fréquence est inférieure à «très rares»). Affections hématologiques et du système lymphatique: Occasionnel: hémolyses, anémies hémolytiques, méthémoglobinémies. La transformation enzymatique d'acide urique en allantoïne produit du peroxyde d'hydrogène et des anémies hémolytiques ou des méthémoglobinémies ont être observées dans certaines populations à risque, notamment chez les patients atteints d'un déficit en G6PD. Affections du système immunitaire Les symptômes qui montrent une hypersensibilité pouvant être liée à Fasturtec ont été observés chez 1.8% des patients traités, tous grades confondus. Ces symptômes se manifestent comme suit: Fréquents: réactions allergiques, incluant principalement des rougeurs (rash) et urticaire. Occasionnels: hypotension (<1%), bronchospasme (<1%), réactions d'hypersensibilité sévères (<1%). Rares: rhinite (<0.1%), anaphylaxie et/ou chocs anaphylactiques avec risque de décès (<0.1%). Affections du système nerveux: Très fréquents: Céphalées (25,7%; Grade 3/4: rare), convulsions. Cas isolés: contractions involontaires des muscles. Affections gastro-intestinales: Très fréquents: diarrhées (Grade 3/4: rare), vomissements (grade 3/4: fréquent), nausées (Grade 3/4: fréquent). Troubles généraux et anomalies liées au site d'administration Très fréquents: Fièvre (Grade 3/4: fréquent). Surdosage Si l'on se réfère au mécanisme d'action de Fasturtec, un surdosage induirait des concentrations plasmatiques d'acide urique basses, voire non détectables, et une production augmentée de peroxyde d'hydrogène. En cas de suspicion de surdosage, des signes d'hémolyse doivent être recherchés et des traitements symptomatiques appropriés doivent être instaurés car aucun antidote spécifique de Fasturtec n'est connu. Propriétés/Effets Code ATC: V03AF07 Mécanisme d'action: Fasturtec est une enzyme recombinante, l'urate oxydase, produite par une souche génétiquement modifiée de Saccharomyces cerevisiae. L'ADNc codant pour la rasburicase a été cloné à partir d'une souche d'Aspergillus flavus. La rasburicase est une protéine tétramérique constituée de sous-unités identiques ayant une masse moléculaire de l'ordre de 34 kDa. Chez l'homme, l'acide urique représente le produit final du catabolisme des purines. L'augmentation immédiate de l'uricémie consécutive à la lyse d'un nombre important de cellules malignes observée dans les affections malignes et sous chimiothérapie cytotoxique peut entraîner une altération de la fonction rénale et une insuffisance rénale liées à la précipitation des cristaux d'acide urique dans les tubules rénaux. La rasburicase est un agent uricolytique qui catalyse l'oxydation enzymatique de l'acide urique en allantoïne, substance hydrosoluble, facilement excrétée par le rein. Pharmacodynamique L'oxydation enzymatique de l'acide urique conduit à la formation stoechiométrique de peroxyde d'hydrogène. L'augmentation du taux de peroxyde d'hydrogène au-delà du niveau usuel peut être normalisée par les antioxydants endogènes. Le risque accru d'hémolyse concerne donc les patients atteints d'un déficit en G6PD ou d'une anémie héréditaire. Chez le volontaire sain, une diminution importante et dose-dépendante des taux plasmatiques d'acide urique a été constatée à des doses entre 0.05 mg/kg et 0.20 mg/kg de Fasturtec. Une étude comparative randomisée de phase III révèle que Fasturtec, administré à la dose recommandée (0,20 mg/kg), exerce une action significativement plus rapide que l'allopurinol. Quatre heures après l'administration de la première dose, une différence significative (p<0,0001) a été observée entre le pourcentage moyen de variation des concentrations plasmatiques d'acide urique par rapport aux valeurs initiales du groupe traité par Fasturtec (-86,0%) et celui du groupe traité par allopurinol (-12,1%). Le délai de normalisation de l'acide urique chez les patients présentant une hyperuricémie est de quatre heures pour Fasturtec et de 24 heures pour l'allopurinol. De plus, chez ces patients, cette rapide normalisation de l'uricémie s'accompagne d'une amélioration de la fonction rénale, qui permet alors une excrétion efficace de la charge en phosphates sériques et prévient ainsi toute nouvelle détérioration de la fonction rénale secondaire à la précipitation des cristaux de calcium/phosphore. L'expérience dont on dispose se limite aux patients (essentiellement des enfants) atteints d'une leucémie aiguë et de lymphome (à charge tumorale élevée), chez qui il faut s'attendre à une lyse cellulaire importante sous chimiothérapie. L'expérience clinique relative à la réintroduction du traitement par Fasturtec est limitée à ce jour. La formation d'anticorps anti-rasburicase a été observée chez des patients et des volontaires sains traités par ce principe actif. Pharmacocinétique Les études pharmacocinétiques ont surtout été effectuées chez les enfants et les adolescents. Absorption Une tendance à l'augmentation linéaire de l'exposition à la rasburicase, mesurée par la SSC0-24 et la Cmax, a été observée chez les patients dans une fourchette de dose limitée (0,15 à 0,20 mg/kg). Cette linéarité a également été observée chez le volontaire sain pour une fourchette de doses plus larges (0,05 à 0,20 mg/kg). Distribution Chez les patients, le volume de distribution varie de 110 à 127 ml/kg, ce qui est comparable au volume vasculaire plasmatique physiologique. La rasburicase étant une protéine, elle ne se lie pas aux protéines. Métabolisme Le métabolisme de la rasburicase n'a pas été étudié. Toutefois, la dégradation métabolique de Fasturtec devrait emprunter les voies métaboliques communes aux autres protéines (hydrolyse peptidique). Elimination La clairance de la rasburicase est d'environ 3,5 ml/h/kg et la demi-vie d'élimination d'environ 19 heures. Les patients inclus dans les études de pharmacocinétique étaient principalement des enfants et des adolescents. La clairance est augmentée (environ 35%) chez les enfants et les adolescents en comparaison des adultes, conduisant à une exposition systémique plus faible. Après administration d'une dose quotidienne pendant 5 jours, l'accumulation de rasburicase a été de 1.3 fois la dose administrée. Données précliniques Les données précliniques n'ont révélé aucun risque spécial pour les humains basés sur des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité suite à des doses répétées et de génotoxicité. L'interprétation des études précliniques est entravée dû à la présence de l'urate oxydase endogène dans les modèles animaux standards. Rasburicase a montré une tératogénicité chez le lapin à des doses 10, 50 et 100 fois plus élevées que celles utilisées chez l'homme, et chez le rat à des doses 250 fois plus élevées que celles appliquées à l'homme. Remarques particulières Incompatibilités Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments. Pour perfuser la solution de rasburicase, il est impératif d'utiliser une tubulure différente de celle employée pour administrer les agents de chimiothérapie, afin d'éviter tout risque d'incompatibilité médicamenteuse. Si la mise en place d'une tubulure différente est impossible, la tubulure doit être rincée avec du sérum physiologique entre chaque perfusion d'agents cytotoxiques et de rasburicase. Ne pas utiliser de filtre pour perfuser. Ne jamais utiliser de soluté glucosé pour diluer ce médicament en raison d'une incompatibilité potentielle. La rasburicase doit être reconstituée exclusivement avec le solvant fourni. Stabilité Remarques concernant le stockage Ce médicament ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée sur l'emballage avec la mention «EXP». A conserver entre +2 °C et +8 °C (au réfrigérateur) et à l'abri de la lumière. Ne pas congeler. La solution reconstituée en conditions aseptiques contrôlées et validées peut être conservée pendant 24 h, à condition d'être entreposée entre +2 °C et +8 °C. Remarques concernant la manipulation Reconstitution de la préparation Ajouter le contenu d'une ampoule de solvant dans le flacon contenant la rasburicase dans des conditions aseptiques contrôlées et validées, puis mélanger en agitant très doucement. Ne pas secouer. Procéder à une vérification visuelle avant toute utilisation. Seules des solutions limpides exemptes de particules doivent être utilisées. Le médicament est à usage unique. Toute solution non utilisée doit être éliminée. Conservation de la préparation reconstituée: Cf. «Remarques concernant le stockage». Dilution avant perfusion La dilution doit être réalisée exclusivement avec du chlorure de sodium 0.9%. La quantité de rasburicase nécessaire calculée en fonction du poids corporel est diluée, afin d'obtenir un volume total de 50 ml. La préparation reconstituée étant exempte de conservateur, la solution pour perfusion doit être administrée immédiatement. Perfusion La solution finale doit être perfusée en 30 minutes. Pour perfuser la solution de rasburicase, il est impératif d'utiliser une tubulure différente de celle mise en place pour administrer les agents de chimiothérapie, afin de prévenir tout risque d'incompatibilité médicamenteuse. Si la mise en place d'une tubulure différente est impossible, la tubulure doit être rincée avec du sérum physiologique entre chaque perfusion de cytotoxiques et de rasburicase. Fasturtec doit impérativement être administré sous surveillance médicale. Remarques concernant la manipulation des échantillons de sang lors d'un contrôle de l'acide urique Lors de la surveillance de l'acide urique, il convient de respecter la procédure de manipulation des échantillons décrite ci-après afin d'éviter toute dégradation ex vivo. Le sang sera recueilli dans des tubes héparinés préalablement réfrigérés. Les échantillons doivent être immergés dans un bain d'eau et de glace. Les échantillons de plasma doivent être préparés par centrifugation dans une centrifugeuse préalablement refroidie (+4 °C). Enfin, le plasma doit être conservé dans un bain d'eau et de glace, le dosage de l'acide urique devant intervenir dans les 4 heures. Numéro d’autorisation 55789 (Swissmedic). Titulaire de l’autorisation sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE. Mise à jour de l’information Septembre 2016. Présentation Quantité CHF Cat. de remise Cat. de remboursement FASTURTEC subst sèche 1.5 mg c solv flacon 3 pce A FASTURTEC subst sèche 7.5 mg c solv flacon 1 pce A Publié le 20.01.2017 ---------------------------------------------------------------- 上市国家：瑞士 原产地英文商品名: Fasturtec 1.5mg/vial 3vials+3Ampullen/kit 原产地英文药品名: rasburicase 中文参考商品译名: Fasturtec 1.5毫克/瓶 3瓶+3安醅稀释液/套 中文参考药品译名: 拉布立酶 生产厂家英文名: Sanofi-Aventis (Suisse) SA -------------------------------------------------------------- 上市国家：瑞士 原产地英文商品名: Fasturtec 7.5mg/vial+1Ampullen/kit 原产地英文药品名: rasburicase 中文参考商品译名: Fasturtec 7.5毫克/瓶+1安醅稀释液/套 中文参考药品译名: 拉布立酶 生产厂家英文名: Sanofi-Aventis (Suisse) SA