近50年来,血液系统肿瘤的基础和临床研究均发生了革命性进展,尤其近十年来,随着基因组学和蛋白质组学领域新技术的应用,人们对血液系统肿瘤的细胞遗传学和表观遗传学异常有了更深入的认识。而靶向治疗药物在血液系统肿瘤中的广泛应用不仅使个体化治疗成为可能,也使更多的患者从中获益。然而，该领域依然有诸多问题尚未解决。为此，本报特约CSCO主任委员马军教授就血液系统肿瘤的最新进展和面临的主要问题作一展望。 急性髓系白血病    靶向治疗和老年AML研究是重点 急性髓系白血病(AML)是一组起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病，具有高度异质性，分子遗传学改变是其重要的致病环节。细胞遗传学和基因突变为AML的诊断、临床分型及预后评估提供了更全面的理论依据。过去30年的研究表明，55%的成年AML患者存在细胞遗传学异常，如整条染色体增加或丢失、染色体结构异常和平衡易位。近年来的研究显示，45%的正常核型AML中，存在许多与白血病发生和预后相关的分子生物学标记物，如FLT3-ITD、CEBPA、NPM1、RAS等基因突变。这些基因突变为设计新的靶向治疗药物提供了理论基础。 靶向治疗联合化疗是重点     靶向治疗开辟了AML治疗新纪元。目前有多种针对干扰转录功能异常基因、酪氨酸激酶信号传导通路、FLT3受体型酪氨酸激酶信号通路、Kit受体型酪氨酸激酶、法尼基转移酶、甲基转移酶、组蛋白去乙酰化酶的靶向治疗药物。其中，全反式维甲酸、三氧化二砷已广泛应用于临床；SU5416、CEP-701、伊马替尼、R115777等正进行临床试验。 鉴于AML发病的复杂性，靶向治疗联合化疗也成为AML研究的重点。索拉非尼是一种口服多激酶抑制剂，对Raf/ERK/MEK 途径、VEGFR、PDGFR-β和c-KIT均有作用。美国M.D.Anderson癌症中心Ravandi的Ⅱ期研究证实，应用索拉非尼（400 mg，bid）联合伊达比星和阿糖胞苷，一线治疗60岁以下复发的FLT3突变型AML患者有效且安全，88%（22/25例）的患者获得完全缓解（CR）。 XIAP是半胱氨酸蛋白酶caspase-3和caspase-9的抑制剂，在AML中过表达。Schimmer等应用XIAP反义寡核苷酸（AEG35156）联合伊达比星和阿糖胞苷治疗难治/复发AML的Ⅰ/Ⅱ期研究显示，总有效率（ORR）达40%。 老年AML治疗     与年轻AML相比，老年AML治疗的临床疗效和预后明显较差，但尚不清楚其真正原因。德国多中心协作组（AMLCG）利用多种预后指标分析2734例AML患者中，中老年患者与年轻患者的差别，发现这些指标与老年患者预后差均无关，说明年龄因素仍是AML独立危险因素，需对老年AML患者作进一步的细胞遗传学和表观遗传学研究。美国Erba等应用氯法拉滨30 mg/m2单药治疗116例初治老年AML患者的Ⅱ期研究显示，连续给药5天，40%的患者获得CR。 Cashen等进行的Ⅱ期临床试验证实，连续5天地西他滨20mg/m2治疗55例初治老年AML患者，24%的患者获得CR，且不良反应可耐受。该结果支持他们正在进行的Ⅲ期临床试验。 慢性粒细胞白血病    克服IM耐药、治疗AP和BC患者等问题有待探索 对于慢性期慢性粒细胞白血病（CP-CML），IRIS第7年的临床试验结果证实第一代TKI伊马替尼（IM）疗效显著。第二代TKI尼罗替尼（Ni）和达沙替尼（Da）不仅疗效明显好于IM，而且对IM治疗失败的CP-CML患者有良好疗效。对于加速期（AP）和急变期（BC）患者，除造血干细胞移植（HSCT）外，目前尚无更好的治疗选择。CML治疗存在的问题仍然是如何克服IM耐药、如何治疗AP和BC患者以及如何根除CML干细胞。 针对IM耐药的靶向治疗新药     体外实验表明，Src/Abl激酶抑制剂伯舒替尼和INNO-406对于IM敏感和耐药的BCR-ABL阳性细胞均有强大的抑制作用，但对T315I突变株没有作用。Ⅱ期临床试验表明，伯舒替尼治疗各期CML的疗效与Da相当，不良反应较Da轻。INNO-406仅作用于Src家族的Lyn激酶，因此对IM耐药细胞株具有更强的作用。Ⅰ期临床试验表明，近30% IM治疗失败的CP和AP患者应用INNO-406可达到完全细胞学缓解。     4%~19%的IM耐药CML患者中可检出T315I突变，该突变型患者对IM的耐药性极高。目前，BCR-ABL酶底物竞争性抑制剂ON012380、极光激酶抑制剂MK-0457和PHA-739358、多靶点酪氨酸激酶抑制剂XL228和AP24534等多种T315I激酶抑制剂的Ⅰ/Ⅱ期临床试验正在进行中。 抑制CML干细胞研究     CML患者停用IM后复发的主要原因在于IM对CD34阳性的CML干细胞无明显抑制作用。澳大利亚Engler报道，CML干细胞中CD34阳性细胞的IM浓度明显低于CD34阴性细胞，这与有机阳离子转运蛋白（OCT）1的表达高低有关。有意思的是，Ni的细胞内流入似乎不受OCT-1表达高低的影响，这意味着Ni可能对CML干细胞具有更强的抑制作用，这让人们看到了一线希望。 PP2A是与CML发生密切相关的抑癌基因，而FTY720为PP2A激活剂。Neviani等的研究显示，2.5~5.0mM的FTY720可激活PP2A表达，显著抑制CD34+/CD38-和CD34+/CD38+/CD45RA-/+ CML 干祖细胞生长，但对正常人的干祖细胞无影响。 骨髓增生异常综合征    优于支持疗法的新药治疗迎来新机遇 目前，骨髓增生异常综合征（MDS）低危患者治疗多应用支持疗法和HSCT；中、高危患者则首选HSCT、DNA甲基转移酶抑制剂（DNMTI）5-氮杂胞苷（AZA）和地西他滨（DAC）；对于不适合HSCT的患者，可应用免疫抑制剂、DNMTI及小剂量化疗；5q-综合征的患者可应用来那度胺。     Silverman等应用AZA治疗中、高危MDS患者的Ⅲ期研究显示，179例AZA组患者中，51%获得CR、PR或HI。EORTC白血病和德国MDS组（06011）的一项Ⅲ期临床试验结果显示，低剂量DAC（15mg/m2）治疗233例中、高危MDS患者 6~8个疗程，疗效明显好于支持疗法（ORR 34% vs.2%）。两组患者进展至AML的时间和总生存（OS）率则无显著差异。上述两项研究表明，单独应用DNMTI，仍有多数MDS患者不能获益。 那么，DNMTI联合其它HDAC或非HDAC抑制剂能否提高治疗MDS的疗效？ 美国M.D.Anderson癌症中心Issa教授进行的随机化研究比较了DAC联合HDAC抑制剂VPA与DAC单药治疗76例MDS的疗效。结果显示，与单药组相比，治疗后第一年，联合用药组有效率较高，取得疗效的时间较短，但两组患者生存率无显著差异。 骨髓增殖性疾病    发病机制及靶向治疗研究值得期待 Jak2V617F 突变的发现是Ph染色体阴性的骨髓增殖性疾病（MPD）研究的一个里程碑，因为Jak2V617F突变及其后来一些基因突变的发现，使MPD的诊断和治疗进入了一个崭新阶段。Jak2抑制剂已成为近年来MPD治疗的主要靶向药物。INCB018424是口服的Jak１和Jak2抑制剂。 美国Verstovsek等应用INCB018424治疗骨髓纤维化患者的Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果显示，该药可明显并持久改善患者的营养状态，且不良反应可耐受。除INCB018424外，CEP-701、TG101348、TG101209和XL109等其他Jak2抑制剂的临床试验也在进行中。 关注Jak2抑制剂的3个问题 潜在毒性  Jak2抑制剂像一把双刃剑，它靶向Jak2V617F 突变型的同时也靶向Jak2野生型。 治疗恶性HSC须有效  造血干细胞（HSC）也存Jak2V617F突变，这意味着Jak2抑制剂要对恶性HSC有效才能治愈MPD。 治疗存在局限  相当一部分MPD患者并无Jak2V617F突变，这表明可能存在其他发病机制。 MPD病因学最为困扰的问题 关于MPD发病机制，目前有2个最为困扰的问题： 其一，为什么同一种基因突变可导致不同的表型？ 其二， 为什么相当一部分患者并无基因突变也发病？ 针对第一个问题，近年来有多种假说，如有的学者认为，表型取决于Jak2V617F突变的细胞：发生在红系Jak2V617F突变可能引起真性红细胞增多症（PV）；发生在巨核系的可能引起特发性血小板增多症（ET）；发生在粒系的可能引起原发性骨髓纤维化（PMF）；有的学者提出,Jak2V617F突变是引发MPD的独立事件，表型不同取决于患者的遗传背景；另有学者指出，Jak2V617F突变型的激酶活性水平决定MPD患者的不同表现形式。 总之，进一步揭示MPD的发病机制，探索MPD靶向治疗的临床疗效和不良反应是今后一段时间我们所热切期待的。 多发性骨髓瘤    诊断分层、靶向治疗将为个体化治疗提供可能 多发性骨髓瘤（MM）细胞遗传学和基因表达谱的研究证实，MM是一类高度异质性疾病。13号染色体缺失、亚二倍体核型、17p-缺失或t（4；14）、t（14；16）免疫球蛋白重链相互易位等都是重要的预后因素。因此，临床上有必要根据患者的细胞遗传学改变进行诊断分层。     目前，MM的靶向治疗方兴未艾，主要侧重于蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂（IMiDs）、新药及新的联合用药。对于复发和难治性MM，应用IMiDs沙利度胺和来那度胺治疗虽已取得良好疗效，但严重的中性粒细胞减少症仍是限制其临床应用的最大副作用。针对不能行HSCT的患者，对几种新的联合用药的国际多中心临床试验正在进行中。如来那度胺联合环磷酰胺治疗，ORR达78%，38%的患者可获得非常好的部分缓解（VGPR）；沙利度胺+马法兰+泼尼松（MPT方案）治疗，ORR达66%，患者无事件生存期和无进展生存期分别为14个月和13个月。 近年来又有几种治疗MM的新药正进行临床试验，如蛋白酶体抑制剂Carfizomib、IMiDspomalidomide及口服信号传导调节剂Perifosine等。     对于高危MM患者，因移植相关死亡率较高，目前仅少数患者可接受异基因造血干细胞移植。近年来的减低剂量预处理（RIC）似乎可改善高危患者移植后的生存率，有关这方面的临床试验正在进行中。