达希纳——强效精准的第二代靶向治疗慢性髓性白血病药物

    上市新闻
    2009年11月20-22日，诺华公司先后在广州、上海和北京举办了达希纳（尼洛替尼）上市会。这为中国伊马替尼（格列卫）耐药和不能耐受的慢性髓性白血病（CML）患者带来了生命的希望。

    入选理由：
    慢性髓性白血病（CML）是慢性骨髓增生性疾病中最常见的一种，属于造血干细胞恶性增殖性疾病，可发病于各年龄段。其自然病程分相对良性的慢性期(CML-CP)和较险恶的进展期(加速期和急变期)。一旦急变，比急性白血病更为凶险。

    格列卫（伊马替尼）是第一代酪氨酸激酶抑制剂，是靶向治疗成功的典范，是治疗CML历史上的一个里程碑药物。它于2001年首次投放市场，目前已经在80多个国家上市( 中国于2002年上市)。在来源于对慢性髓性白血病的患者里程碑式研究的五年数据估计，有93％的早期慢性期CML患者服用格列卫后没有恶化为疾病的快速致死恶性阶段，有83％的患者在五年随访期内达到了无疾病进展存活，而且随着年疾病进展率持续下降，在第五年降低至0.6％。
但IRIS研究5年随访结果显示：慢性期CML患者中15%对伊马替尼耐药，4.2% 对伊马替尼不耐受。为了挽救这部分患者，也为了改进格列卫存在的缺陷，诺华公司研发了第二代酪氨酸激酶抑制剂——达希纳（尼洛替尼）。

    达希纳是选择性更强、疗效更显著的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，它通过靶向性地作用于Bcr-Abl蛋白，来抑制含有异常染色体的癌细胞的产生。Bcr-Abl蛋白是由含有异常的费城染色体的细胞产生的，在患有CML的患者中，这种蛋白质被认为是致癌白细胞过度增殖的一个重要因素。使用尼洛替尼治疗后，42%的对伊马替尼耐药的慢性期费城染色体阳性（Ph+）CML患者会出现异常染色体减少或者消失的情况；而在处于加速期的患者中，也有31%的患者能够获得同样的效果。

    展望
    达希纳（尼洛替尼）自2007年至今已经在全球60多个国家上市，它对那些产生伊马替尼（格列卫）耐药或者不能耐受的慢性粒细胞白血病（CML）患者疗效显著，也适用于难治性胃肠道间质瘤，系统性肥大细胞增生以及嗜酸细胞增多综合征。达希纳的慈善赠药项目也已经在我国启动。作为“格列卫”的升级版，达希纳很有可能像“格列卫”一样，成为拯救数以万计CML患者的重磅药物。

尼洛替尼胶囊说明书

【商品名】达希纳胶囊

【通用名】尼洛替尼胶囊

【英文名】Tasigna

【汉语拼音】NiLuoTiNiJiaoNang

【主要成分】尼洛替尼Nilotinib

【性状】本品为胶囊，内容物为白色至黄色粉末。

【适应症】用于对既往治疗（包括伊马替尼）耐药或不耐受的费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+CML）慢性期或加速期成人患者。

【用法用量】
推荐剂量为每日2次，每次400mg，间隔约12小时，饭前至少1小时之前或饭后至少2小时之后服用。
只要患者持续受益，本品治疗应持续进行。胶囊应用水完整吞服，不应咀嚼或吮吸，不应打开胶囊。手接触胶囊后应立即清洗。小心不要吸入胶囊中的任何粉末（比如胶囊损坏），也不要让药粉接触皮肤或粘膜。如果发生皮肤接触，用肥皂和水清洗局部。如果眼睛接触了药粉，用水冲洗。如果胶囊中的药粉撒出，应该用手套和可弃去的湿毛巾擦去，置于密封的容器中正确丢弃。

剂量调整：如果心电图显示QTc>480毫秒，则应停止服用本品，及时检测血清钾和镁，如果血清钾和镁低于正常值低限，则应补液使之达到正常范围，并必须检查合并用药的情况；如果QTcF恢复到<450毫秒，并与基线值相差不超过20毫秒，则可在2周内恢复本品先前的剂量；如果2周后，QTcF在450-480毫秒之间，则应降低本品剂量至每日1次400mg；如果降低剂量至每日400mg后，QTcF仍>480毫秒，则应停止使用本品。任何1次的剂量调整，均应在7天后复查心电图。
如果出现血液学毒性（加速期：ANC<0.5×109/升或血小板<10×109/升；慢性期：ANC<1.0×109/升或血小板<50×109/升），应暂停本品的使用，如果2周内加速期患者血象恢复至ANC>1.0×109/升或血小板>20×109/升以上，或者慢性期患者血象恢复至ANC>1.0×109/升或血小板>50×109/升，则可以重新按照初始剂量服用。如果血象仍然低，可考虑减低本品剂量，每日服用1次，每次400mg。
如果出现有显著临床意义的中度或严重的非血液学毒性，应该中止服药；一旦毒性缓解，可以恢复每日1次，每次400mg的剂量。如果临床上适合，可考虑将剂量重新增加至每日2次，每次400mg。
血清脂肪酶升高：如果出现3-4级血清脂肪酶升高，剂量应降低至每日1次，每次400mg或中止服药。应每月监测血清脂肪酶。
胆红素和肝转氨酶升高：如果出现3-4级胆红素升高，剂量应降低至每日1次，每次400mg或中止服药。应每月监测胆红素和转氨酶。
特殊剂量推荐：
儿童和青少年：尚无在儿童或青少年中进行的临床研究。所以不推荐用于治疗小于18岁的患者。
老年患者：对超过65岁的患者，不需要进行特殊的剂量调整。
肾功能不全的患者：尚无在肾功能不全的患者中进行的临床研究。
本品及其代谢产物只有少部分经肾排泄，所以预计肾功能不全的患者并不会出现总体清除率的降低。对肾功能不全的患者，不需要进行剂量调整。
肝功能不全的患者：没有在肝功能不全的患者中对本品进行过研究。所以对转氨酶超过正常值2.5倍或胆红素升高超过正常值1.5倍的肝功能不全患者，不推荐本品治疗。
【药物过量】尚无药物过量的病例报告。当过量发生时，应密切观察患者并给予适当的支持治疗。
【服药与进食】空腹服用(饭前至少1小时之前或饭后至少2小时之后用水完整吞服。).
【禁    忌】对本品活性物质或任何赋形剂成份过敏者；伴有低钾血症、低镁血症或长QT综合征的患者禁用。
【注意事项】
骨髓抑制：本品能引起3/4级血小板减少、中性粒细胞减少和贫血。在最初的2个月，应每隔2周做一次全血细胞计数，之后可每个月检测一次，或者在有临床指征时进行。骨髓抑制一般是可逆的，可以通过暂时停用本品或降低剂量来控制。
QT间期延长：已经显示本品能延长心室复极，可通过心电图上的QT间期检测出来，呈剂量依赖性。QT间期延长能够引起尖端扭转型室性心动过速，可能引起昏厥、惊厥和/或死亡。
本品禁用于低钾血症和低镁血症或长QT综合征的患者。在使用本品之前，应纠正低钾血症和低镁血症，并在治疗期间定期监测电解质。避免使用已知延长QT间期的药物和强CYP3A4抑制剂。在基线时、服药开始7天后、有临床指征时定期做心电图，在剂量调整之后也需要做心电图。
猝死：在一项正在进行的临床研究中接受本品治疗的867例患者中有5例猝死的报道（0.6%）。在扩展用药项目中观察到了相似的发生率。与尼洛替尼相关的早发猝死提示这可能与心室复极化的异常有关。
血清脂肪酶升高：使用本品会引起血清脂肪酶升高。建议慎用于有胰腺炎病史的患者。应该定期监测血清脂肪酶水平。
肝功能异常：使用本品可能引起胆红素、ALT/AST和碱性磷酸酶升高，应定期进行肝功能检测。
电解质异常：使用本品可能引起低磷、低钾、高钾、低钙和低钠血症。在开始使用本品之前必须纠正电解质异常，治疗过程中应定期监测电解质。
药物相互作用：避免使用CYP3A4强诱导剂或延长QT间期的药物。如果患者必须使用这样的药物治疗，应该考虑停止本品的服用；如果不能停止本品的治疗，并需要同时服用上述药物时，应密切监测QT间期。
食物的作用：进食会使本品的生物利用度增加。本品不应与食物一起服用。服药前2小时之内和服药后1小时之内避免进食。应该避免进食葡萄柚汁和其它已知的有抑制CYP3A4作用的食物。
肝损害：在肝损害的患者中尚未进行过对本品的研究。临床研究已经排除了ALT和/或AST>2.5（或>5，如果与疾病相关的话）倍正常值上限和/或总胆红素>1.5倍正常值上限的患者。本品主要经肝代谢，因此，肝损害患者的本品暴露量可能增加，推荐在肝损害的患者中谨慎使用，并且应该密切监测这些患者的QT间期延长。
乳糖：本品含有乳糖，所以对于有遗传性半乳糖不耐受问题、严重的乳糖缺陷或葡萄糖-半乳糖吸收障碍的患者，不推荐使用本品。
实验室检查：在最初的2个月，应每隔2周做一次全血细胞计数，之后可每个月检测一次。应定期检查生化。在基线时、服药开始7天后、有临床指征时应定期做心电图，在剂量调整之后也应该做心电图。对接受本品的患者，应该根据医生的判断进行一定频率的实验室检查。
对驾驶能力和操作机器能力的影响：尚未进行过本品对驾驶能力和操作机器能力的影响的研究。不良反应中如头昏、恶心和呕吐，在本品治疗期间是有可能出现的，所以驾驶或操作机器时应该谨慎。

【儿童用药】尚无在儿童或青少年中进行的临床研究，所以不推荐用于治疗小于18岁的患者。

【老年患者用药】对超过65岁的患者，不需要进行特殊的剂量调整。

【孕妇及哺乳期妇女用药】孕妇及哺乳期妇女禁用。

【不良反应】主要毒性是骨髓抑制，皮疹、瘙痒、恶心、头痛、疲劳、便秘和腹泻。观察到骨痛、关节炎、肌肉痉挛、外周水肿、胸膜和心包积液、水潴留和心衰、胃肠道出血、中枢神经系统出血和QTc间期>500毫秒。其他不良反应参见产品说明书。

【药物相互作用】
可能增加本品血清浓度的药物：本品是经肝脏中的CYP3A4代谢的，所以也是多重药物外排泵P-糖蛋白（Pgp）的底物。在健康受试者中，当与CYP3A4强抑制剂酮康唑合用时，本品的生物利用度增加了3倍。所以应该避免与酮康唑或其它CYP3A4强抑制剂（如伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、利托那韦和其它蛋白酶抑制剂）同时使用。可以考虑没有或仅有弱的CYP3A4抑制作用的替代的合并用药。
可能减少本品血清浓度的药物：同时服用CYP3A4诱导剂（如利福平、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英和贯叶连翘）可能减少本品的暴露。在需要使用CYP3A4诱导剂的患者中，应该考虑替代的具有较小酶诱导作用的药物。
可能被本品改变血清浓度的药物：在体外，本品是CYP3A4、CYP2C8、CYP2C9和CYP2D6的竞争性抑制剂。在健康受试者中，服用单剂本品和咪达唑仑，咪达唑仑的暴露增加了30%。当同时服用本品和这些酶的治疗指数窄的底物时，应该谨慎。在进行香豆素（CYP2C9和CYP3A4的底物）治疗的患者中，应该增加对INR的监测。
抗心律失常药和其它可能延长QT间期的药物：本品应该慎用于患有或可能发生QT间期延长的患者，包括服用抗心律失常药物，如服用胺碘酮、丙吡胺、普鲁卡因胺、奎尼丁、索他洛尔，或服用其它可能导致QT间期延长的药物，如氯喹、卤泛群、克拉霉素、氟哌啶醇和美沙酮。

【FDA妊娠分级】有危害性，但尽管如此，孕妇用药后绝对有益（例如用该药物来挽救孕妇的生命，或治疗用其他较安全的药物无效的严重疾病）。

【药理作用】在CML的鼠科动物模型中，尼洛替尼选择性地与Bcr-Abl激酶的ATP结合位点高度结合，在细胞系中和原发的Ph+CML白血病细胞中，抑制细胞增殖并延长生存期。本品能有效对抗伊马替尼耐药突变形式的Bcr-Abl。在治疗剂量，本品也能抑制PDGFR和c-Kit激酶。

【药代动力学】
吸收：绝对生物利用度未知。如果生物利用度的计算基于口服14C标记的本品后，在粪便中的检测到的放射活性的话，则结果为大约30%。达峰时间（Tmax）为3小时。与食物同服时相比空腹条件服用时，血药峰浓度（Cmax）和药-时曲线下面积（AUC）分别高出112%和82%。进餐后30分钟或2小时后服用，本品的生物利用度分别增加29%和15%。本品的吸收是可饱和的。
分布：大约98%的本品与血浆蛋白结合（白蛋白和α1-酸糖蛋白）。本品的全血-血浆比是0.68。估计分布容积为174升。尚未对是否透过脑脊液进行研究。
代谢：本品经肝脏代谢，主要代谢途径是通过CYP3A4去甲基和羟基化。本品是血清中的主要循环成分（87.5%），其代谢产物对本品的药理作用无显著贡献。
消除：在健康受试者中，服用单剂放射标记的本品后，超过90%的剂量在7天内消除，主要从粪便中。母体药物占68.5%，以代谢产物形式排泄的占21.4%。在尿中排泄的占4.5%（以葡萄糖苷酸的形式）。从多次每日剂量的药物代谢动力学研究中得出的消除半衰期约为17小时。

【贮    藏】30°C以下保存。

【有 效 期】24个月。
【批准文号】：注册证号 H20090606
【规    格】200mg*28粒
【单    位】盒
【生产厂家】：Novartis Pharma Stein AG