2009年是肺癌治疗领域成果丰硕的一年，晚期肺癌的临床治疗令人兴奋与期待。更值得一提的是在国外肺癌临床研究一统天下的情况下，我国的肺癌临床研究终于站在了世界舞台，交出了一份漂亮的答卷。让肺癌患者生存得更长、生活得更好已成为当今治疗的新理念。从全球肿瘤临床治疗领域最具影响的ASCO-2009年会主题“肿瘤个体化治疗”反映出肺癌治疗已经进入了一个新的阶段，正如Schilsky博士对肿瘤个体化治疗的现状和前景的讲演中所指出的，“肿瘤的个体化治疗不仅是体现在不同的肿瘤，而且对同一种肿瘤即使是同样组织学类型的肿瘤都需要个体化治疗”。回顾2009年，肺癌在诊断与治疗领域均有长足进展，本文就此最新研究作一综述。

    晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗

    中国香港中文大学莫树锦教授作为PI所组织的IPASS研究仍然受到高度重视，2009年ASCO年会中日本学者Masahiro Fukuoka博士及中国吴一龙教授公布了此项Ⅲ期随机对照临床研究的详细结果，1217例非吸烟或轻度吸烟的亚裔晚期肺腺癌患者,分别接受吉非替尼单药一线治疗和紫杉醇/卡铂（PC）一线化疗,结果显示吉非替尼单药治疗与紫杉醇/卡铂化疗相比有更优越的无进展生存率(PFS)、客观有效率(ORR)和生活质量,两组总生存期相似。对这一总体结果详细剖析发现,两组PFS的优势随时间而变化。在治疗初期,化疗组PFS优于吉非替尼组,而后期吉非替尼组PFS显示出优势。IPASS研究结果显示，对高度选择（非吸烟的亚裔腺癌）的患者使用吉非替尼进行一线治疗，与PC化疗比较可降低疾病进展风险；分层分析结果显示，表皮生长因子受体（EGFR）突变患者接受吉非替尼治疗的PFS显著优于化疗，而野生型EGFR患者使用吉非替尼则疾病进展风险反而增加。EGFR突变检测阳性的患者吉非替尼治疗的有效率达71.2%,EGFR野生型患者吉非替尼治疗有效率却低至1.1%；EGFR突变阳性患者紫杉醇/卡铂化疗有效率为47.3%,野生型患者则为23.5%。由此看来，一线靶向药物选择的关键是如何更准确、方便、有效的筛选出EGFR突变，这是一线EGFR-TKI治疗临床获益的基本保证。对EGFR突变状态不明的患者盲目使用靶向药物，会增加EGFR野生型患者的疾病进展风险。然而临床上标本获取率和EGFR突变检测率仍然较低，制约了EGFR-TKI一线治疗的应用。西班牙学者罗塞尔也同样证实了EGFR基因检测的重要性。该研究检测了2312例晚期NSCLC患者肿瘤组织的EGFR状态,发现307例有EGFR第19外显子缺失或第21外显子点突变。基于193例患者的资料分析显示，治疗总有效率为71%,其中24例达到完全缓解(CR)；中位总生存期为22个月,女性为28个月,男性为17个月；中位疾病进展时间(TTP)为12个月,女性亦较男性长。这些结果远远超过目前常规一线化疗取得的20%～30%的有效率、5个月的TTP和11个月的中位生存期。研究者还对患者外周血与组织EGFR突变进行研究，发现二者突变均一致的占57%(120/211)，在组织学和组织学及外周血均有突变者中，厄罗替尼治疗的缓解率为67%。

    IPASS和罗塞尔的研究同时强调了检测EGFR基因突变对于实现个体化治疗的重要性,基因检测已经从实验室走进了临床实践,基于生物标志物检测结果合理选择治疗方案成为目前一线个体化治疗的新思路，也将是今后肺癌临床治疗的新模式。

    日本学者对晚期NSCLC一线培美曲塞联合卡铂（AC）、多烯他塞联合卡铂（DC）与AC联合靶向的临床研究结果显示，3组中AC效果最好，DC方案次之，而AC联合靶向药物并未发挥疗效，可见化疗联合靶向药物治疗并非适用每个方案。

    西妥昔单抗联合化疗一线治疗晚期NSCLC的Ⅲ期随机对照研究（FLEX）在年末公布了亚层分析的结果，该研究采用NP方案（顺铂80mg/m2，d1，长春瑞滨25mg/m2，d1、8,每3周为1周期,最多6周期）中加入西妥昔单抗（首剂量400mg/m2,继以每周250mg/m2），FLEX研究共纳入1125例初治Ⅲb/Ⅳ期NSCLC患者,所有患者均无脑转移、未接受过抗EGFR药物治疗、经免疫组织化学（IHC）方法证实肿瘤组织均表达EGFR。所有患者随机分组,分别接受NP方案化疗,或NP方案+西妥昔单抗治疗,序贯西妥昔单抗维持治疗。两组患者的人口学特征（年龄、性别、种族）和疾病特征[病理类型、体能状态（PS）评分、吸烟状态、分期]均具有可比性。结果显示,联合西妥昔单抗组的OS为11.3个月，1年生存率为47%，与化疗对照组的10.1个月和42%相比，差异有统计学意义（P=0.044），风险比为0.87，提示联合治疗降低了13%的患者死亡风险，有56%接受治疗的患者出现早发皮疹,并可从联合治疗中获得较多的生存益处,中位生存期长达15.0个月。在绝大多数患者为Ⅳ期的临床研究中获得如此长的中位生存期少有先例。在目前靶向药物一线治疗晚期肺癌的临床研究中，FLEX研究是惟一一项在含有各种病理类型的患者中产生明显OS益处的研究。但该项研究是基于白种人的研究结果，故对亚裔包括中国患者并不适用。FLEX研究中，联合西妥昔单抗组的发热性中性粒细胞减少、痤疮样皮疹、腹泻和输液相关不良反应的发生有所增加，但菌血症的发生并未增加,也未影响服药，患者总体耐受性良好。研究结果显示,NSCLC患者接受抗EGFR靶向治疗后出现的皮疹，与可获得更多的生存益处相关。该研究中对化疗联合西妥昔单抗组按有无早发皮疹进行了亚组分析，结果显示56%的患者在最初3周内出现痤疮样皮疹,中位OS长达15.0个月,与无早发皮疹者的8.8个月相比,差异具统计学意义（P<0.001；HR0.631）。进一步的分析显示,是否出现皮疹与性别、PS评分、吸烟状态、病理类型和分期无关,提示早发皮疹可能是西妥昔单抗治疗生存获益的独立预测因子。

    本年度第13届世界肺癌大会（WCLC）上，上海市胸科医院韩宝惠教授报告了恩度联合紫杉醇/卡铂（TC）方案的多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究的初步结果。其结果显示，与TC单纯化疗相比，恩度联合TC方案治疗晚期初治NSCLC，可显著降低24周内疾病进展风险（HR0.416；P＝0.012）；显著提高患者16周和24周的疾病无进展率，中位TTP提高0.8个月（7.1个月vs.6.3个月）；临床受益率显著提高(90.2%vs.67.2%；P=0.004)；肿瘤缓解率亦明显呈现高于对照组的趋势；同时恩度联合TC方案的安全性较好，未观察到增加的毒副反应。该研究还对部分患者治疗前后循环血管内皮前体细胞（CECs）的变化进行了初步的分析，结果提示经恩度有效治疗的患者与治疗前相比治疗后CECs显著下降。但研究也显示CECs作为预测抗肿瘤血管治疗的指标仍存在较大问题。

    晚期NSCLC的维持治疗

    1.化疗作为维持治疗的研究

    2009年公布了多个临床研究结果，其中Chandra报告了培美曲塞在标准治疗后维持治疗的疗效（CRA8000），显示培美曲塞维持治疗能延缓疾病进展，此项研究证实培美曲塞能显著改善总生存期。在这项随机、双盲、Ⅲ期临床试验中，患者接受培美曲塞（441例）或安慰剂（222例）联合最佳支持治疗的方案。患者均为接受4周期含铂化疗后无进展的Ⅲb或Ⅳ期NSCLC患者（包括鳞癌及非鳞癌亚型）。培美曲塞治疗组总生存期为13.4个月，而安慰剂组总生存期为10.6月（P=0.012）。在非鳞癌亚组中（481例），接受培美曲塞治疗的患者总生存期为15.5个月，而接受安慰剂组的患者总生存期为10.3个月（P=0.002）。鳞癌患者似乎并不能从培美曲塞的治疗中获益，此结果已在先前的研究中得到证实。严重不良反应（3或4度）的发生率较低，但在培美曲塞组中更多见，尤其是乏力（培美曲塞组为5%，安慰剂组1%）及白细胞降低（3%，0%）。在那些接受较长时间培美曲塞治疗的患者中，不良反应的发生率并未增加，也没有药物相关死亡病例的报道。“可预测培美曲塞改善晚期非鳞癌组织类型NSCLC的疗效”Dr Belani说,“5个月生存时间的提高对于总生存期而言是十分显著的。”

    2. 靶向药物作为维持治疗的研究

    Federico Cappuzzo报道了基于一线化疗后即给予厄洛替维持治疗与安慰剂比较的随机双盲临床试验（SATURN），共有1949例晚期NSCLC患者接受了含铂的二联化疗方案；889例患者在一线治疗达到稳定以上疗效后进入该研究，患者随机分配至安慰剂组或厄洛替尼组，直至疾病进展，同时采集这些患者的肿瘤组织标本，并根据EGFR、免疫组织化学、分期（Ⅲb期与Ⅳ期）、PS评分、化疗方案及吸烟史进行分层分析。对于接受厄洛替尼治疗的患者和EGFR免疫组化阳性的患者而言，其无进展生存期均显著改善。厄洛替尼治疗组的疾病控制率（完全缓解加上部分缓解及稳定状态至少大于12周）为40.8%，而安慰剂组仅为27.4%。“厄洛替尼治疗对亚组患者有效，疗效与肿瘤的组织类型、人种或吸烟状态无关。”这也是靶向治疗作为维持治疗的第一项阳性研究结果。

    3.双靶向药物作为维持治疗的临床研究

    ATLAS是一项随机双盲、安慰剂对照研究，一线含铂加贝伐单抗治疗后贝伐单抗维持治疗与贝伐单抗联合厄罗替尼维持治疗比较的Ⅲb期临床试验，共有1160例晚期NSCLC患者接受了含铂加贝伐单抗方案治疗；743例在治疗后疾病达稳定以上疗效时进入本研究，患者随机分配入组，373例入贝伐单抗维持治疗对照组，370例入贝伐单抗加厄洛替尼治疗组，直至疾病进展。中位无疾病进展时间贝伐单抗+厄罗替尼组4.76个月,6个月无疾病进展率为40.3%；贝伐单抗组位3.75个月，6个月无疾病进展率23.4%。中位随访8个月，独立的疗效考核委员会根据该研究已经达到了PFS研究终点目标，建议终止进一步研究，结果正在进行分析，且继续生存随访。

    从以上临床研究中可知，维持治疗所采用的药物均是目前二线治疗药物或血管靶向治疗药物，这种治疗上的提早（即所谓的早二线治疗）是否会有利于生存和生活质量的改善仍需更多的临床研究结果证实。但不可否认维持治疗作为提高肺癌长期生存的一个新的重要手段已经引起临床工作者的极大重视。无论是化疗作为维持治疗的培美曲塞，还是以厄罗替尼作为维持的SATRUN研究，或以化疗加靶向作为一线治疗应用后贝伐单抗加厄罗替尼或单纯贝伐单抗维持治疗均体现出提高晚期肺癌的治疗手段在增多，3项临床研究也反映出晚期肺癌治疗变化的趋势，不论采取何种治疗方法，都应当让患者生存得更长，生活得更好，要达到这一目标主要的手段是个体化治疗。

    非小细胞肺癌的二线治疗

    CRA8003研究是采用凡德替尼（Zactima）——口服多靶点抑制剂，联合多西他赛治疗，对接受过治疗的晚期NSCLC患者可显著提高其无进展生存期。Roy指出，Zactima联合多西他赛治疗NSCLC的临床试验（ZODIAC）结果显示，凡德替尼是第一个在Ⅲ期临床试验中被证实与标准化疗方案联合有效的口服靶向药物。这些研究结果已经在多个凡德替尼联合多西他赛的Ⅱ期临床试验中被证实。在这项研究中，1391例先前接受过化疗治疗的患者被随机分成两组，接受多西他赛联合凡德替尼治疗组（凡德替尼 100mg/d+多西他赛75mg/m2 q21d，≤6个周期），或者多西他赛加安慰剂治疗组。凡德替尼治疗组中位无进展生存期是4个月，而对照组为3.2个月；凡德替尼组总缓解率为17%，安慰剂组为10%。根据FACT-L肺癌量尺，症状恶化时间在凡德替尼组中也明显改善。在腺癌和鳞癌亚型中无进展生存期也得到相似的改善。此项临床试验显示凡德替尼可改善缓解率、无进展生存期和生活质量，但是其并没有研究总生存期上的差异，且具体何种特定人群可能从这项治疗中获得最大疗效仍需进一步研究。Martin博士在解读这一临床研究时指出，PFS在某些重要临床研究中作为一个决定性临床试验的终点指标可能并不恰当。而总生存期是一个能够准确测量、明确的终点指标，其缺点可能是结果会被后续治疗“污染”。然而，无进展生存期定义多变，是一个主观的终点指标，其唯一的优点是药物有效性的“纯测量指标”。

    ZODIAC试验和其他靶向药物的临床试验的结果提示：任何新的抗肿瘤药物可能仅对部分患者受益。正如Edelman所指出的“在非选择人群中进行Ⅲ期临床试验可能会得到试验药物无效的错误结论，即使在某些所谓获得阳性临床研究结果的研究，也不排除那些认为‘可能受益’的人群接受的是无效治疗！”这一客观论述也为我们如何进行临床研究和解读临床研究结果指出了方向。

    晚期肺癌治疗，不论采取何种治疗方法，都应当让患者生存得更长，生活得更好，要达到这一目标主要的手段是个体化治疗.