FDA批准时间：2009年10月
    属性：人源化抗CD20单克隆抗体
    适应证：对氟达拉滨和阿仑单抗耐药的慢性淋巴细胞白血病

    慢性淋巴细胞白血病新药：
    ofatumumab

    □编译 Creaty

    慢性淋巴细胞白血病（CLL）的特征是B淋巴细胞异常增殖，患者淋巴结增大，骨髓造血功能衰竭，但大多数患者在疾病诊断时并无临床表现。该病主要影响老年患者，平均年龄为男性70岁，女性74岁，北美和欧洲最常见。CLL的病因很多，生存率几个月到几十年不等，大约1/3的患者无需治疗。另外1/3经过一个惰性期才会发生疾病进展。而剩下的1/3从发病初期即开始进展。一般来说，只有疾病进展的患者才需要立刻进行治疗，而其他患者要先观察一段时间才决定是否治疗。但是，用于早期治疗潜在高风险患者的新药临床试验目前也在进行。

    目前的治疗方式通常能使疾病缓解，但是几乎所有患者都会复发。在过去的20年，治疗方法从第一代的DNA烷化剂，例如瘤可宁（chlorambucil）和环磷酰胺（cyclophosphamide）的单一使用，发展到核苷类似物，例如氟达拉滨（fludarabine），然后再发展为烷化剂和核苷类似物联合治疗。二代DNA烷化剂苯达莫斯汀（bendamustine）也在2008年获FDA批准用于CLL治疗。

    近年来，以B淋巴细胞为靶点的生物制剂对化疗耐受的患者显示有效。化疗联合生物制剂与化疗单一治疗相比，可改善初治患者对治疗的反应率。其中，美罗华（rituximab）是一种B细胞表面抗原CD20的特异性单克隆抗体，不良反应较小，可以单独使用，与氟达拉滨化疗药物联合使用疗效更加显著。在欧洲已经于2009年批准与化疗联合用于初治或复发/难治性CLL患者。

    CD20在正常和恶性B细胞中表达，但是在造血干细胞中无表达，因此成为研发单抗药物治疗B细胞恶性肿瘤的靶点。美罗华研发最初是用于B细胞非霍奇金淋巴瘤的治疗，成功后开始开发其它B细胞疾病的治疗指征，包括CLL和类风湿性关节炎，同时，业界也开始开发比美罗华更为有效的CD20靶向单抗药物，比如ofatumumab。

    Ofatumumab是一种免疫球蛋白1κ人单克隆抗体，通过转基因鼠和杂交瘤技术产生。Ofatumumab的Rab功能域特异结合CD20，fc功能域介导免疫操纵功能，从而导致B细胞体外溶解。细胞溶解的可能机制包括补体-依赖细胞毒性和抗体依赖-细胞介导的细胞毒性。

    Ofatumumab在体外杀伤CLL细胞的作用远远强于美罗华，甚至可以溶解CD20表达水平低下的美罗华耐药细胞。原因可能是oftumumab在CD20上的的靶点不同于美罗华，而且补体依赖性的细胞毒性起始效力增加，解离速率减慢。

    Ofatumumab的安全性和有效性通过单臂实验进行了评价，共154例CLL复发或耐药患者入组，干预方式如下：第0 周300 mg；1～7周每周2 000 mg共注射7次；12～24周，每4周2 000 mg，共注射4次。耐药定义为最大剂量的氟达拉滨和阿仑单抗（alemtuzuma）治疗未达到部分反应，或者在6个月内疾病进展。患者之前接受治疗的药物种类中位数是5：93%之前接受了烷化剂治疗，59%接受了美罗华治疗，所有患者都接受了氟达拉滨和阿仑单抗治疗。对氟达拉滨和阿仑单抗耐药的患者显示有效。主要疗效终点是持续客观肿瘤反应率。结果发现，总体反应率为42%，中位疗效持续时间为6.5个月。因此，FDA批准的ofatumumab的适应证为对氟达拉滨和阿仑单抗耐药的CLL患者。

    Ofatumumab已在CLL治疗中取得初步成功，接下来需要深入研究拓展其潜在的临床价值，比如：ofatumumab治疗CLL是否比美罗华更为有效？Ofatumumab能否与氟达拉滨/阿仑单抗化疗方案联合用于临床？Ofatumumab能否用于早期CLL患者？Ofatumumab还有哪些适应证可以开发？等等。

    FDA批准时间：2009年12月
    属性：重组激肽释放酶蛋白抑制剂
    适应证：16-21岁遗传性血管性水肿急性发作

    罕见病新药：
    ecallantide

    □编译 Creaty

    遗传性血管性水肿（HAE）是一种罕见的遗传性疾病，致病原因是编码C1酯酶抑制剂（C1INH）的基因突变。C1INH调节几种生物途径，其中包括血管舒缓素-激肽级联反应。HAE的特征是身体多个部位出现间歇性水肿，包括喉部、皮肤、胃肠道粘膜和生殖泌尿系统。HAE发作时患者非常痛苦，常持续1～5天，喉部血管水肿甚至可以致命。

    在欧洲，静脉纯化C1INH在20年前已经用于治疗HAE急性发作和短期预防。但是直至2008年，纯化的人C1INH产品（Cinryze，ViroPharma）才被美国批准用于预防HAE的发作。另一种纯化的人C1INH产品（Berinert，CSL Behring）是在2009年10月才获得美国FDA批准用于治疗腹部和面部HAE的急性发作。艾替班特（icatibant）是一种缓激肽B2受体拮抗剂，2008年在欧洲获批成为对症治疗HAE急性发作的药物。Ecallantide是在美国获准使用的首个此类药物。

    血管舒缓素-激肽级联反应激活是HAE临床症状的基础。在这一级联反应中，关键的步骤是高分子团块激肽原在血浆激肽释放酶的作用下裂解，产生缓激肽，Ecanllantide是60个氨基酸的重组蛋白质，选择性的结合血浆激肽释放酶并阻断其结合位点，由此抑制高分子团块激肽原裂解成缓激肽。

    Ecallilantide的安全性和有效性是通过两项随机双盲安慰剂对照试验进行评价的（EDEMA4和EDEMA3），入组的HAE患者为任意部位发作，至少有一个属于中等或严重症状。皮下注射30 mg ecallilantide或安慰剂。用MSCS和TOS评分对其疗效进行评估：MSCS评分评估患者症状的严重程度，TOS评分反映患者对治疗的反应。

    在EDEMA4试验中，96例患者随机按照1∶1比例分为两组分别接受ecallantide或安慰剂的治疗。Ecallantide治疗组MSCS评分及TOS评分的改善均优于安慰剂组。安慰剂组有24例在24小时内未能控制症状要调整药物治疗，而ecallantide组只有16例需要调整药物治疗。EDEMA3试验中，72例患者随机按照1∶1比例分为两组。在4小时，Ecallantide治疗组的TOS和MSCS评分的改善远远大于安慰剂组。安慰剂组的36例患者中，有13例在24小时内未能控制症状需要调整药物治疗，而ecallantide组，只有5例需要调整药物。

    不同于血浆来源的C1INH浓缩药物，ecallantide是酵母产生的，因此没有任何病毒污染的风险。皮下注射可以让患者在家自行注射，方便了用药。但需要注意的是，一些患者接受ecanllantide多次治疗后产生了抗药抗体，还有患者出现了过敏和过敏样反应。考虑到此，FDA给该药增加了黑框警告。

    此外，还有两种HAE治疗药物已经开发出来。皮下注射的激肽酶受体拮抗剂艾替班特已经在欧洲获得批准，但是美国尚未批准。艾替班特没有出现过敏样反应，但是有些患者出现明显注射部位疼痛。重组C1INH（rhucin）在临床治疗中效果非常突出，但由于来源于兔子细胞，与人血浆C1INH相比有糖基化的差异，药物的半衰期也远远小于血浆源性C1INH，因此可能出现免疫反应。

    Ecallantide由于其方便的皮下注射给药方式和重组蛋白特性，有望在HAE市场获得成功。但市场份额能有多大，还要看该药能否获批用于儿科患者，其临床风险评价的结果如何，以及能否获批用于眼部发作的患者。