近年来，越来越多的实体肿瘤进入靶向治疗时代，胃癌在分子靶向治疗方面也取得一些进展，尤其是今年ASCO会议上报道的ToGA试验，为晚期胃癌的靶向治疗掀开了新的篇章。

    晚期胃癌的靶向治疗进展

    □南京八一医院肿瘤内科  寻 琛 综述  王 琳 审校

    胃癌是全球常见的恶性肿瘤，发病率居第四，死亡率居第二。尤其在亚洲国家如日本、韩国和我国十分常见，我国每年新发现胃癌患者达40多万，占世界总发病人数的42%。胃癌早期诊断困难，以我国上海市为例，Ⅲ/Ⅳ期患者占全部胃癌患者总数的60%以上。晚期胃癌疗效不佳，目前全球尚缺乏标准治疗。而近年来，越来越多的实体肿瘤进入靶向治疗时代，胃癌在分子靶向治疗方面也取得一些进展，尤其是今年ASCO会议上报道的ToGA试验，为晚期胃癌的靶向治疗掀开了新的篇章。本文就2009年报道的关于晚期胃癌靶向治疗的进展进行综述。

    抗HER2单抗

    曲妥珠单抗（trastruzumb，Herceptin）是以HER2为靶点的人源化单克隆抗体。HER2基因的过表达常见于乳腺癌、卵巢癌及胃癌等，与肿瘤的侵袭、转移、化疗耐药及预后不良有明显的相关性。已有多项Ⅱ期小样本临床研究证实了曲妥珠单抗在晚期胃癌中的疗效。今年ASCO会议上报道的ToGA试验（Van Cutsem E，Kang Y，Chung H，et al.2009）是迄今为止第一个证明靶向治疗能延长晚期胃癌生存时间的全球大型Ⅲ期试验，它是一项随机对照、开放性国际多中心Ⅲ期研究。包括亚洲（日本、韩国和中国）、澳洲、欧洲和美洲在内的24个国家的130家医院共3 807例患者纳入该项试验，经检测有810例（22.1%）为HER2阳性[免疫组化（IHC）3+和（或）荧光原位杂交（FISH）+]，其中符合入组标准的594例患者按1∶1的比例被随机分为两组：FC组，即5-氟尿嘧啶（5-FU）或卡培他滨（Cap）+顺铂（PDD），290例；FC+T组，即5-FU或Cap+PDD+T（曲妥珠单抗），294例。具体给药方案：Cap1 000 mg/m2，d1-14，q3w×6；5-FU 800 mg·m-2·d-1），持续静注d1-5，q3w×6；PDD 80 mg/m2，q3w×6；曲妥珠单抗的首剂负荷量为8 mg/ kg，随后6 mg/kg，q3w，直至疾病进展。主要研究终点为总生存期（OS），次要终点为无进展生存期（PFS）、疾病进展时间（TTP）、缓解率（RR）、临床获益率（DCR）、缓解持续时间、生活质量（QOL）和安全性等。结果显示，FC+T组的OS较FC组显著延长了2.4个月（13.5 月 vs. 11.1月, HR =0.74，P =0.004 8，95% CI：0.60，0.91），死亡危险降低26%，PFS也较FC组显著延长了1.2个月（6.7个月 vs. 5.5个月，HR =0.71，P =0.000 2）。意向治疗（ITT）分析显示，FC+T组的ORR也明显高于FC组（47.3% vs. 34.5%，P =0.001 7）。安全性方面，曲妥珠单抗的加入并未增加不可预料的毒性，无症状性左室射血分数减低在FC+T组与FC组分别为4.6%和1.1%。

    ToGA研究的意义在于，第一次证实曲妥珠单抗联合化疗可改善HER2阳性晚期胃癌患者的生存，并使患者的OS超过1年，达到13.5个月，而通常晚期胃癌的平均生存时间仅10～12个月；同时使RR从34.5%提高至47.3%，而通常胃癌化疗的RR在30%左右，因此，ToGA研究可谓是胃癌治疗的一项里程碑式研究，其研究结果确立了曲妥珠单抗在胃癌中的治疗地位，使其成为HER2阳性患者的重要治疗药物。

    同时，值得思考的是，在全球胃癌患者中，HER2阳性的患者不足1/4，在我国患者中这一比例可能更低，那么HER2阴性的患者能否从其他分子靶向药物治疗中获益？目前已开展了西妥昔单抗、贝伐单抗等治疗晚期胃癌的一些Ⅱ期临床研究，本文接下来将介绍在今年的ASCO会议上报道的其他分子靶向治疗的研究进展。

    抗EGFR单抗

    西妥昔单抗（cetuximab，Eibitux）是FDA第一个批准用于治疗结直肠癌的抗表皮生长因子受体（EGFR）单克隆抗体。能与EGFR特异性结合，阻断内源性配体介导的EGFR信号传导通路，从而抑制肿瘤的生长。丹麦Bjerregaard等人（Bjerregaard JK，Sch?nnemann KR，Jensen HA，et al.2009）在2009年ASCO会议上报道了西妥昔单抗联合伊立替康作为晚期胃癌二线治疗的一项Ⅱ期临床研究。研究入组了31例胃癌（包括食管、食道胃结合部以及胃癌，其中83%组织学类型为腺癌）患者，接受CetIri方案化疗，具体：西妥昔单抗 500 mg/m2，伊立替康（CPT-11）180 mg/m2 d1；每2周重复一次），每8周进行一次疗效评价。结果显示：31例患者中有2例达到PR（6.5%），中位PFS 3.2个月，14例患者接受了至少6次（3个月）的治疗。中位随访6个月后5例患者仍未PD。安全性方面耐受性良好。
在一线治疗方面，德国AIO （Kanzler S，Trarbach T，Seufferlein T，et al.2009）报道了49例未经治疗的进展期胃或食道胃结合部腺癌患者，接受西妥昔单抗（首剂400 mg/ m 2，之后每周250 mg/m2）联合IF方案（CPT- 11 80 mg/ m2，LV 200 mg/m2，5-FU 1 500 mg/ m2，LV和5-FU CIV24小时，d1、8、15、22、29、36，每50天重复一次）化疗，每2个周期进行一次疗效评价。结果显示在48名可评价患者中，RR为42%（其中CR 4%，PR 38%），肿瘤控制率为73%。中位PFS和OS分别为8.5个月和16.6个月。西妥昔单抗联合IF方案耐受性良好，疗效令人鼓舞。

    另外，澳大利亚Woell等人（Woell E，Greil R，Eisterer W，et al.2009）同样报道了西妥昔单抗联合化疗一线治疗晚期胃癌的一项Ⅱ期临床研究。研究入组51例进展期胃癌患者，一线使用西妥昔单抗（首剂400 mg/m2，之后每周250 mg/m2）联合以下方案：草酸铂（L-OHP）85 mg/m2，CPT-11 125 mg/m2，每2周重复。35例可评价患者中，CR1例，PR21例，SD7例，PD6例，疾病控制率达到83%。中位TTP 24.8周（6.2个月），中位OS 38.1周（9.5个月）。

    西妥昔单抗联合化疗在晚期胃癌中的应用令人鼓舞，值得思考的是：西妥昔单抗在结直肠癌治疗上其疗效与KRAS基因相关，那么在胃癌中是否也如此呢？意大利Stella等（Stella G，Rojas Llimpe F，Barone C，et al.2009）收集44例接受了FOLFIRI联合西妥昔单抗或PDD/多西他赛联合西妥昔单抗治疗的患者的病理标本，将它们进行了KRAS及BRAF基因检测。结果显示：44例样本中有5例KRAS突变（11.4%），1例BRAF突变（2.3%），总突变率为13.7%；与预想的结果一致，KRAS突变与BRAF突变两者互相排斥。同时，未发现KRAS/BRAF突变与客观缓解及总生存的相关性。从以上结果我们看到，在胃癌患者中KRAS突变的发生率相比结直肠癌低得多，且不像结直肠癌一样其疗效与KRAS相关，胃癌患者使用西妥昔单抗治疗的疗效预测靶标值得进一步探索。

    抗VEGFR单抗

    血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是目前所知作用最强的促血管内皮生成的细胞因子。多项研究表明VEGF在进展期胃癌组织中的表达明显增高，与肿瘤的浸润转移及预后密切相关（Lazar D，Raica M,Sporea I，et al.2006；Whisenant J，Bergsland E，et al.2009）。贝伐单抗（bevacizumab，Avastin）是重组人源化抗VEGF单克隆抗体，美国FDA已经批准贝伐单抗用于转移性结直肠癌的一、二线治疗以及转移性乳腺癌、晚期非小细胞肺癌（NSCLC）、进展或转移性肾细胞癌的一线治疗，其在胃癌方面的研究尚处于Ⅱ期临床试验阶段。

    纽约Kelsen等（Kelsen D，Jhawer M，Ilson D，et al.2009）报道了一项贝伐单抗（BEV）联合mDCF一线治疗晚期胃癌的Ⅱ期临床研究。试验入组44例未经治疗的转移性胃-食管腺癌，给予mDCF联合BEV治疗，具体方案为：BEV 10 mg/ kg+TXT 40 mg/m2+5-FU 400 mg/ m2+LV 400 mg/m2，d1；5-FU 1 000 mg/m2 CIV d1-2；PDD 40 mg/m2 d3；每14天重复一次。结果显示，39例可评价患者中26例确认PR（67%），12例SD（31%）。6个月PFS为79%（对比以往单纯DCF化疗患者为43%），中位PFS为12个月。中位随访12.3个月时，中位OS为16.2个月，12个月OS为63%，18个月OS为46%。BEV使用中观察到穿孔1例，出血1例，未见3/4度高血压、蛋白尿及动脉血栓的发生。

    2009年El-Rayes等人（El-Rayes BF，Patel B，Zalupski M，et al.2009）采用BEV联合多西他赛/奥沙利铂方案一线治疗同样取得了可喜的成绩。23例未经治疗的晚期胃癌患者接受BEV联合多西他赛/奥沙利铂治疗，具体方案为：BEV 7.5 mg/kg, TXT 70 mg/m2，L-OHP 75 mg/ m2，均第1天给药，21天重复一次。结果：10例患者仍在接受研究治疗，10例（59%）已确认PR，7例（41%）SD。不良反应方面，3/4度的中性粒细胞减少、发热、急性神经病变、高血压发生率均为4%。

    基于BEV在Ⅱ期临床试验中的安全性及有效性结果，目前BEV联合XP方案（Cap+PDD）一线治疗晚期胃癌的Ⅲ期临床研究（AVASTAR）正在进行中。

    但是，值得注意的是，以上两项小样本的BEV临床研究均报道了胃肠道穿孔的发生（分别为1例和3例，发生率分别为2.3%和13%）。BEV在取得令人振奋的疗效的同时，提醒我们同时应密切注意其带来的严重不良反应。

    其他

    拉帕替尼（lapatinib）是一种针对EGFR和HER2的小分子酪氨酸激酶抑制剂的口服制剂，它能有效抑制EGFR和HER2酪氨酸激酶活性，其作用机理为抑制细胞内的EGFR和HER2的ATP位点，阻止肿瘤细胞磷酸化和激活；通过与EGFR和HER2的同质和异质二聚体结合来阻断下调信号。比曲妥珠单抗更优越的是其分子量小，能够透过血脑屏障。拉帕替尼已被美国FDA批准用于晚期乳腺癌的二线治疗。在晚期胃癌中，拉帕替尼已开展了多项Ⅱ期临床研究并获得阳性结果，目前拉帕替尼联合CapeOX方案（卡培他滨+奥沙利铂）一线治疗晚期胃癌的Ⅲ期临床研究（LOGIC）正在进行之中。

    舒尼替尼（sunitinib）是一种可以抑制多种参与肿瘤生长、血管增生以及肿瘤转移的受体酪氨酸激酶（TRKs）的小分子。对血小板源生长因子受体（PDGFRα和PDGFRβ）、血管内皮细胞生长因子（VEGFR1, VEGFR2和ⅦGF）和干细胞因子受体（KIT）等活性均有抑制作用。Moehler等（Moehler M，Hartmann JT，Lordick F，et al.2009）报道了一项关于舒尼替尼单药治疗经多次化疗失败的转移性胃/食管癌的临床研究，初步分析52例患者中的24例（已终止治疗的），结果显示其耐受性良好，7例患者存活超过2个月；在14例可评价疗效患者中，5例患者肿瘤控制至少6周。最终的数据有待进一步更新。

    RAD001（依维莫斯，everolimus）是口服的mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂，是PI3K/AKT信号转导通路的下游分子，在蛋白合成、细胞生长代谢、增殖和血管生成等方面具有重要作用。一项Ⅱ期临床研究（Yamada Y，Doi T，Muro K，et al.2009）报道了54例既往接受过1～2个化疗方案失败的转移性胃癌患者，给予每日10 mg的RAD001弹药治疗。在可评价的53例患者中，中位治疗持续时间57天，疾病控制率达55%（39/53），中位PFS 83天。不良反应轻微，可能与RAD001相关者仅有3/4级粘膜炎（6%）和低钠血症（6%）。

    GSK089是一种新型的口服的小分子cMET和VEGFR2/KDR抑制剂，在2009年ASCO会议上报道了其单药治疗一线至多线晚期胃癌患者的Ⅱ期试验中期结果（Jhawer M，Kindler HL，Wainberg Z，et al.2009）。数据有待进一步更新，值得期待。

    分子靶向治疗为晚期胃癌长期以来生存时间短、化疗效果有限的现状打开了新的局面，虽然目前仅有一种靶向药物（曲妥珠单抗）获得Ⅲ期临床试验认证，但是诸如抗EGFR单抗、抗VEGFR单抗等分子靶向药物已纷纷开展了多项Ⅱ期临床研究，并取得了令人鼓舞的结果，接下来需要做的是进行深入的Ⅲ期临床研究以获得更充分的循证医学证据，同时积极寻找预测这些靶向药物疗效的生物靶标以筛选出优势获益人群。相信在不久的将来，晚期胃癌的治疗将掀开新的篇章。

     创新发展络病学科  促进中医药国际化

    ——第五届国际络病学大会在广州召开

    2009年11月26～29日，由中华中医药学会、中国中西医结合学会主办的第五届国际络病学大会在广州召开，来自美国、中国大陆、台湾、香港、澳门等地近千名专家学者参会。广东省政协、国家中医药管理局、中华中医药学会、中国中西医结合学会的有关领导和中国工程院院士陈灝珠、张运等出席会议。

    “国际络病学大会”作为跨学科、高水平、大规模的学术盛会，自2005年开始举办以来，推动了络病学学科的深入发展，并已逐步成为中医、中西医结合领域交流血管病变防治研究进展的重要平台！本次会议是在国内外致力于络病学研究的多学科专家学者共同努力下，络病理论及其应用研究不断取得新进展的背景下召开的一次国际学术盛会。

    本次大会参会论文近300篇，内容包括络病理论探讨、实验与临床研究，反映了国内外络病学最新研究进展，论文已经结集成书。本次会议的召开，将促进络病学基础与临床研究不断深入发展，提高难治性疾病如心脑血管病、糖尿病并发症等疾病的诊疗水平，推进中医药的国际化进程，加快中医药的现代化步伐。与会专家一致认为，连续五届的国际络病学大会大大促进了国内外医学界的沟通和交流，对创新发展络病学，扩大络病学科国际影响，具有十分重要的意义。