本次会议汇聚了中国的300多名医生，中国也成为亚洲参会人数最多的国家，我们有理由相信在未来国际交流的舞台上，会有更多来自中国的声音。

2009年美国血液学年会快讯

□哈尔滨血液病肿瘤研究所 马 军  邱 林  张 颢

    第51届美国血液学年会(ASH)于2009年12月5～8日在美国南部城市新奥尔良的Ernest N.Morial会议中心举行。本届年会续演ASH 50年华诞的精彩，聚集了来自全球68个国家的20 000名血液学临床医生和学者，可谓盛况空前。大会共收到4 097篇论文，其中口头发言有978篇，壁报交流3 019篇，中国文章为32篇，涉及白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和再生障碍性贫血、造血干细胞移植及实验血液学等37个专题。会议组织了7场特别演讲，79场教育演讲，34场学术演讲，41场专家见面会，129场口头报告会，24场卫星会。
本届会议内容丰富，交流自由。亮点包括：应用伊马替尼治疗的慢性髓细胞白血病患者8年无病生存率达到85%；<55岁成年急性髓细胞白血病（AML）患者采用分子生物学分层治疗策略10年无病生存率达到45%，中国上海瑞金医院在会上报道了亚砷酸治疗急性早幼粒细胞白血病的原理。此外，本届年会报道的创新药物超过400种。欧洲血液学会、日本血液学会与ASH的联合讨论会成为本届年会的一大亮点，使得会议更加国际化。

    本次会议汇聚了中国的300多名医生，中国也成为亚洲参会人数最多的国家，大会主席Nancy Berliner也不无感慨地提到中国面孔正越来越多。在中国，很多年轻医生正活跃在学术研究的前沿，我们有理由相信在未来国际交流的舞台上，会有更多来自中国的声音。
本文仅就会议亮点做一简单介绍。

    儿童白血病：
    基础研究奠定治疗进步

    Ham-Wasserman演讲奖是ASH最重要的奖项，今年大会将此奖项颁发给了英国肿瘤研究所的Melvin Greaves教授。Greaves教授主要研究儿童急性白血病（ALL）的起源。今年是纪念达尔文诞辰200周年和他撰写的《物种的起源》一书出版150周年。而Greaves教授的研究成果证明ALL的发生也遵循达尔文的自然选择。Greaves教授和他的同事经过大量的研究证明，ALL的发生也是“二次打击”。同卵双生的婴儿在子宫中发生导致ALL的染色体易位、基因融合的一致率为100%，但出生后的基因拷贝数的改变,如缺失等却是遵循达尔文的进化论自然选择学说,不同克隆发生缺失的几率不同,呈一树状分布。这一学说已经通过多色探针对儿童血标本的突变基因进行的单细胞分析证实。

    儿童ALL的治疗已经取得了很大的进步,通过分层治疗可使标危组、低危组儿童ALL治愈率达85%，高危儿童ALL治愈率也可达70%。现在更关注治愈的儿童ALL长期健康生存，防止二次肿瘤发生，儿童ALL分层治疗是关键。对于预后良好的ALL减少大剂量化疗，减少蒽环类、烷化剂、鬼臼类药物的应用，更可使儿童ALL治愈后正常生存。

    但儿童的AML治疗仍不尽人意。本届大会有3个研究团队从精确的风险分层、标准化疗方案的改进和引入新的分子靶向治疗等前沿领域报告了治疗儿童AML的最新进展。意大利的AIEOP团队将初诊的具有AML1-ETO融合基因和初次诱导完全缓解的CBFβ儿童AML定为低危,而其他的儿童AML均定为高危。所有高危患者第一次缓解后均接受异基因或自体造血干细胞移植，移植后的无事件生存率大于50%，且移植相关死亡率很低。St.Jude儿童医院的Rubnitz教授报告的多中心AML02临床研究，根据化疗后患者微小残留病（MRD）的水平指导后续治疗。患者初次化疗采用柔红霉素和依托泊苷并随机接受低剂量或大剂量的阿糖胞苷。第一次诱导后如果MRD大于1%，则患者的2次诱导采用低剂量阿糖胞苷联合抗CD33单克隆抗体（GO）。接受2个疗程治疗后患者的CR率达95%，3年的总生存率达70%。

    AML的复发是一个治疗的难度，Dutch 儿童肿瘤团队报告了应用脂质体柔红霉素联合氟达拉宾及大剂量阿糖胞苷（FLAG）方案治疗复发的儿童AML的国际随机多中心的BFM临床试验。与单独FLAG相比，脂质体柔红霉素可使12%以上的患者早期达到非常好的疗效，4年总生存率达35%。

    骨髓增生异常综合征：
    分类趋于完善 新疗法层出不穷

    有关多发性骨髓瘤（MDS）的治疗历来是ASH的热点。本届大会的MDS教育演讲由3位学者介绍了近年来MDS的最新进展。波士顿哈佛大学Dana-Farber癌研究所的Steensma教授介绍了有关MDS分类中的一些变化。分子生物学和分子遗传学的最新研究进展使得原来以形态学为基础的IPSS分类和WHO分类对于MDS的预后评价详细。未确定意义的原发性血细胞减少症（ICUS）的提出，解决了对于尚不足以诊断为MDS患者的分类。一项2 889例ICUS患者的大规模12年回顾性调查表明，1 716例诊断为MDS，535例被排除为血液系统疾病。

    目前MDS的治疗有了更多的选择。FDA已经批准的5-氮杂胞苷、地西他滨和雷利多胺用于治疗难治复发的MDS和对于输血依赖的5q-阳性的MDS患者。此外多种造血生长因子，免疫抑制剂和细胞毒药物也广泛用于MDS患者。本届大会Cleveland Clinic Taussig 癌症研究所的Sekeres教授报道应用Clofarabine治疗MDS，CR率达30%；应用谷胱甘肽转移酶抑制剂TLK-199治疗低危MDS，38%患者达到血液学改善。

    单倍体相合移植治疗恶性血液病取了很大进展,能够突破HLA之间障碍，解决供者来源困难的问题，越来越为人们所接受。但目前仍存在着移植物抗宿主病(GVHD)重、免疫重建迟、感染发生率高、移植相关病死率和疾病复发率高等问题。本届ASH会议就以上问题的解决提出了新思路。加拿大蒙特利尔大学Denis-Claude博士进行一项关于单倍体相合移植后反向输注供者淋巴细胞以促进免疫重建（ATIR）的I期临床试验，19例高危血液肿瘤患者进行CD34+细胞分选的移植，清髓性移植方案为TBI+塞替派+氟达拉滨，无GVHD预防，在移植后34±6天输注光动力学疗法去除（PD）宿主异反应性T细胞后供者细胞，结果显示，所有患者能够获得完全供者嵌合和持久血液学植入，8例仅发生Ⅱ级aGVHD，9例发生cGVHD，与输注低剂量供者淋巴细胞患者组比较，高剂量组发生致死性感染低，免疫重建快，移植后2年TRM低，2年总生存率高，具有统计学意义差异；结果表明移植后输注ATRI-PD改良的DLI方法可行，可以促进T细胞重建，降低感染发生和严重性，不发生严重GVHD。雷帕霉素是一种免疫抑制剂，它主要通过抑制DNA转录、RNA翻译和蛋白合成阻滞细胞在G1期，且能够促进调节性T细胞(Tr)扩增。

    意大利米兰研究组研究报道，46例晚期恶性血液病患者进行未分选的单倍体相合外周血干细胞移植，体内T细胞去除方案为ATG+美罗华，GVHD预防为雷帕霉素+骁悉+ATG，结果提示雷帕霉素、骁悉联合ATG在去除T细胞的单倍体相合移植中能够有效地预防GVHD发生，其机制主要与Tr扩增有关。与传统免疫抑制治疗相比，Tr过继免疫治疗是一种具有很大前景的治疗手段，它能够减低GVHD，促进免疫重建，在单倍体相合移植中显示良好效果。意大利佩鲁贾大学Mauro等报道了关于单倍体相合移植后Tr输注的临床效果的Ⅰ/Ⅱ期临床试验，首次研究发现Tr能够使高剂量T细胞在单倍体相合移植中输注可行，该策略能够长期保护患者不发生GHVD，显著促进免疫重建，因此Tr为基础的细胞治疗是一种能够提高单倍体相合移植疗效的革新手段。IL-10能够诱导I型Tr产生，因此通过IL-10使供者T细胞无能可能为一种新的细胞治疗方法。意大利米兰Rosa学者进行一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验，结果表明通过IL-10修饰的供者T细胞在单倍体相合移植中安全有效，能够促进免疫重建，降低严重GVHD和无复发发生。

    间充质干细胞（MSCs）是一种具有高度自我更新和多向分化潜能的成体干细胞，其最重要特点是能够逃避免疫识别、抑制免疫反应。已经成功应用于临床治疗许多疾病，如GVHD、自身免疫性疾病、心肌梗塞及神经系统疾病等。Th17细胞为一种新发现的CD4+?T细胞亚群,分泌细胞因子IL-17,在自身免疫疾病中发挥重要作用。日本学者Raine研究表明MSCs通过PGE2抑制Th17细胞增值，而不是Tr分化，该具体机制仍需进一步研究，这为MSC治疗免疫性疾病提供了新的理论基础。同时西班牙有学者证实了PGE2在脂肪源MSCs调节DCs功能中发挥重要作用。HLA-G是一种非典型HLA抗原吗，具有对免疫细胞具有免疫抑制功能。巴西Rodrigo博士首次在研究MSCs对T淋巴细胞抑制功能中发现，其可能机制是MSCs分泌的HLA-G转运到激活的T细胞中而发挥免疫抑制功能。巨噬细胞是一种免疫细胞，在免疫调节及组织修复等发挥重要功能。美国威斯康星大学Jaehyup博士首次报道MSCs能够使人巨噬细胞诱导成为一种新型的具有选择性激活的巨噬细胞功能，试验表明该细胞高水平的吞噬活性，高分泌IL-10、IL-6，低分泌IL-12和TNF-a该细胞在组织修复中占有重要，为MSCs发挥组织修复功能提供理论之一。

    瑞典学者Gahreon报告了欧洲骨髓移植协作组（EBMT）对初治的多发性骨髓瘤(MM)应用自体造血干细胞移植（ASCT）联合减剂量预处理的HLA相合同胞供者异基因移植（ASCT-RIC），共对358例MM患者进行了移植，CR率为43%，OS率为65%，而单应用ASCT治疗的患者CR率仅为38%，OS率为57%，复发率单应用ASCT明显高于ASCT-RIC组。

    弥漫性大B细胞淋巴瘤：
    早期PET检查预后价值初现

    法国学者Safar等进行的一项前瞻性队列研究表明，弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者采用蒽环类药物联合利妥昔单抗治疗，在2个疗程化疗结束后行早期18F氟脱氧葡萄糖（18F-FDG）正电子断层扫描（PET）检查，对预后评估具有重要意义，有望成为新的DLBCL化疗策略。

    该研究入组112例接受免疫化疗的初治DLBCL患者。57例患者接受R-CHOP21方案治疗，其他患者接受剂量密集方案（31例R-ACVBP和24例R-CHOP14）治疗。

    结果显示，经2个疗程治疗后，70例患者PET结果为阴性(PET2n),42例为阳性(PET2p)。对生存患者中位随访38个月，发现PET2n患者与PET2p患者中，分别有10例和22例出现疾病进展，其预期5年无进展生存（PFS）率分别为81%和47%（P <0.000 1）、预期5年总生存（OS）率分别为88%和62%（P <0.003 4）。以PFS评估，早期PET检查在R-CHOP21方案组和剂量密集方案组均有显著的预后价值。

    初发慢性期慢性髓细胞白血病：
    尼罗替尼或优于伊马替尼

    意大利都灵大学Saglio等报道，尼罗替尼治疗Ph+的初发慢性期慢性髓细胞白血病(CML-CP)患者，疗效优于伊马替尼，起效快，耐受性和安全性良好。

    该研究入组846例初诊PH+ CML-CP患者，患者以1∶1∶1随机分为三组，分别接受尼罗替尼300 mg bid、400 mg bid和伊马替尼400 mg qd治疗。结果显示，12个月时尼罗替尼300 mg组和400 mg组的疗效均优于伊马替尼组（44% vs.22%；43% vs.22%）；获得主要分子生物学缓解（MMR）的患者中，尼罗替尼300 mg组和400 mg组中位至MMR时间均短于伊马替尼组，分别为5.7个月、5.8个月和8.3个月；12个月累积完全细胞遗传学缓解（CCyR）率均明显高于伊马替尼组（80% vs. 65%；78% vs. 65%）；发展为进展期疾病的患者均少于伊马替尼组（2 vs.1 vs. 11例）。

肺癌个体化治疗迈出实际步伐

        ——关注第九个“国际肺癌关注月”

    11月24日，在第九个“国际肺癌关注月”的最后几天，“华南临床基因检测中心”在广东省人民医院正式挂牌成立。该中心将重点为肺癌患者做基因检测，以确定是否适合在诊断后直接使用靶向治疗药物例如吉非替尼，使患者最快获益，肺癌的个体化治疗迈出了非常实际的一步。

    成立这样的一个基因检测中心是基于近年来肺癌靶向治疗领域的一些重要研究进展。特别是2006年3月～2007年10月，由中国、日本、新加坡等9个国家和地区的87个医学中心联合启动的IPASS研究，该研究比较了临床上经选择的晚期非小细胞肺癌一线使用传统化疗和一线使用靶向药物吉非替尼的治疗效果。1 217例晚期肺癌患者入组，其中吴一龙教授所在的广东省人民医院贡献的病例数最多。IPASS研究发表在8月份的《新英格兰医学杂志》中。该研究结果首次证实，对经过临床选择的亚洲晚期非小细胞肺癌患者总体人群，吉非替尼疗效优于双联化疗。其中表皮生长因子受体基因突变的患者最能从口服的吉非替尼治疗中获益，而不具有这样的特征的患者一线化疗获益更多。吴一龙教授指出，这项研究结果将为晚期肺癌的整体治疗策略带来重要的革新。

    在亚裔肺癌患者中，有30%的患者存在基因突变，而欧洲患者只有10%。为深入推广吉非替尼个体化治疗肺癌的理念，我国首个以肺癌防治专家为主体、以医患沟通为主题的科普宣教项目“直击肺癌——‘易’分钟行动”也于4月份启动，已陆续在全国8个城市开展，引起了相关专家及肺癌患者的强烈关注和共鸣。

    根据IPASS等研究的结果，2009年7月，欧盟委员会已批准吉非替尼（阿斯利康，易瑞沙）的上市许可，用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌，合并表皮生长因子受体基因突变阳性肿瘤成人患者的各线治疗。吉非替尼作为一线治疗的可能性也在探讨中。在欧洲以外，吉非替尼已在36个国家获得批准，用于治疗化疗进展的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。目前在包括中国和日本在内的许多亚洲国家，吉非替尼是一种已经确立的治疗方案，并证实可有效替代单药化疗。目前吉非替尼有望在广州市先行试点进入医保有选择覆盖范围，这在全国尚属先例，对于肺癌个体化治疗的推进将起到更积极的作用。