2009年2月美国肝病学会会刊《肝脏病学》发表了美国肝病学会《慢性丙型肝炎指南》的更新，是对2009年以前所有丙型肝炎临床研究的总结、提炼，特别是基于循证医学的概括。2009年关于慢性丙型肝炎抗病毒治疗的重要进展有：
（1）欧洲肝病学会年会和美国肝病学会年会中对于新型抗病毒药物研发和应用的研究；
（2）几年来一直争论和期盼的IDAEL研究；
（3）对于合并乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染者抗病毒治疗的新循证医学资料。
1　抗病毒治疗注重对疾病和应答动态的影响

2009年美国肝病学会《丙型肝炎指南-更新》和上一版指南相比，更注重对可能产生严重疾病的患者进行治疗。2004年的指南提出，对于肝纤维化超出汇管区纤维化应该给予抗病毒治疗，而2009年更新的指南提出，发生桥接样纤维化或者肝硬化的患者应该给予抗病毒治疗。在抗病毒治疗具体方案实施中，2009年增加了延迟病毒学应答的推荐意见，对于基因1型病毒感染者出现延迟病毒学应答（HCV RNA在治疗12至24周间低于检测水平），可以考虑延长疗程至72周，以获取更高的病毒学应答。2009年更新指南中还增加了对维持治疗的意见，指出，既往聚乙二醇干扰素联合利巴韦林（ribavirin，RBV）治疗失败的桥接样纤维化和肝硬化患者不推荐维持治疗，因为并不能改善总体预后[1]。

2　低剂量干扰素维持治疗不能改变终末期肝病的结局
2.1　HALT-C研究　由于丙型肝炎进展隐匿，有部分患者发展至终末期肝病才就诊，采用目前唯一抗丙肝病毒（hepatitis C virus，HCV）有效的干扰素α并不能使所有患者病毒清除，对无应答者应用低剂量干扰素α维持治疗成为不得已的方法。HALT-C研究前瞻性观察既往干扰素或联合RBV治疗未获得持续病毒学应答（sustained virological response，SVR）的进展性肝纤维化或肝硬化患者(Ishak 3–6)中，低剂量干扰素维持治疗的作用。

HALT-C研究包括2个阶段：

（1）患者先进行20周导入期治疗，接受PEG-IFN α-2a 180 ?g/周联合RBV 1 000～1 200 mg/日；

（2）经过20周治疗，1 050例HCV RNA仍在检测水平之上的患者进入维持期（3.5年），其中517例随机接受PEG-IFN α-2a 90 ?g/周。

另外533例患者不接受任何治疗作为对照组。基线时肝硬化患者的肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）发生显著高于桥接样纤维化的患者（7.2%比4.2%），与HCC发生相关的标志还包括年龄较高、低体重指数、食道静脉曲张、体育活动较少、低血小板计数、高碱性磷酸酶[2]。

2.2　分析结果　亚组分析显示，178例患者在导入期治疗中HCV RNA载量下降了4个对数级，这些患者不论是否接受低剂量PEG-IFN的维持治疗，失代偿、死亡以及HCC发生的危险性均显著降低。但是，仅有30例患者在维持期持续保持低水平的HCV RNA，这些患者的临床终点事件发生没有显著下降[3]。基于这些研究，2009年版美国肝病学会丙型肝炎指南更新不推荐既往PEG-IFN联合RBV治疗失败的桥接样纤维化或肝硬化患者继续剂量干扰素维持治疗。

3　新型干扰素α

新型干扰素α-白蛋白干扰素α-2b是将干扰素α-2b基因和人白蛋白基因融合后表达的融合蛋白，利用人白蛋白半衰期较长的特性，保证延长干扰素给药时间后仍能维持必要的血药浓度。

2009年报告了分别针对基因1型和基因2/3型感染者的2个随机、开放、与PEG-IFN α-2a 180 ?g/周联合RBV非劣性比较Ⅲ期临床研究[4,5]，初治患者随机接受白蛋白干扰素α-2b 900或1200 ?g/每2周，或者PEG-IFN α-2a 180 ?g/周，基因1型感染患者接受按体重计算的RBV，基因2/3型感染者接受800 mg/日。

在1323例基因1型感染者的研究中，接受PEG-IFNα-2a，白蛋白干扰素α-2b 900和1200 ?g/每2周患者的SVR分别为51.0%，48.2%和47.3%[4]，在932例基因2/3型感染者的研究中，接受PEG-IFNα-2a，白蛋白干扰素α-2b 900和1200 ?g/每2周患者的SVR分别为84.8%，79.8%和80.0%[5]。白蛋白干扰素组的脱发和咳嗽发生率显著高于PEG-IFN α-2a组的患者，但是，两种干扰素组的其他不良事件发生率相似。白蛋白干扰素可能在2010年上市。

4　新型RBV类似物
虽然还不清楚RBV在抗HCV中的具体作用机制，但是，很明确，RBV联合干扰素α比单用干扰素α显著提高了持续病毒学应答。但是，RBV的溶血副作用影响了该药的临床应用。在尝试了多种RBV类似物后，目前唯一仍在研发中的RBV类似物是其变构体，Taribarivin，该RBV的前体药物可以进入肝细胞而不进入红细胞。最近的1项开放、平行对照的Ⅱb临床药物研究显示[6]，278例基因1型初治患者随机接受20，25，或30 mg/公斤/日的Taribarivin和根据体重调整的RBV，联合PEG-IFN α-2b进行48周治疗，治疗后12周时SVR分别为28.4%，24.3%，20.6%和21.4%，但Taribarivin组患者的严重贫血（定义为血红蛋白＜100 g/L）的发生率显著低于RBV组的患者，4组的发生率分别为14.9%，15.7%，27.9%和32.9%。研究还发现，Taribarivin组的腹泻发生率是RBV组的2倍。
5　蛋白酶抑制剂
研究进展最快的蛋白酶抑制剂是Telaprevir和Boceprevir。
5.1　Telaprevir　Telaprevir应用于基因1型感染者已有4个疗效和安全性临床研究，其中，有3项研究为基于聚乙二醇干扰素α-2a联合RBV，分别针对美国初治患者（PROVE 1，250例）、欧洲初治患者（PROVE 2，334例）和既往治疗失败者（PROVE 3，453例），第4个项目比较了Telaprevir联合聚乙二醇干扰素α-2a和RBV或联合聚乙二醇干扰素α-2b和RBV的疗效（C208）[7，10]。PROVE1、PROVE2和PROVE3研究中的具体药物组合和剂量以及SVR总结于表1。总体来看，在原有PEG-IFN α-2a联合RBV标准治疗方案基础上加用Telaprevir，可以将基因1型初治患者的SVR提高20%，将既往治疗失败者的SVR提高50%，在目前研究的方案中，以Telaprevir联合PEG-IFN α-2a和RBV12周后再以PEG-IFN α-2a联合RBV治疗12周所获得的SVR最高，适合于进一步临床验证。
C208研究的设计总结于表2161例患者随机分为4组，总疗程24周，前24周4组中PEG-IFN α的亚型，RBV和Telaprevi剂量有所不同，后24周为PEG-IFN α和RBV的标准治疗。研究设计和SVR列于表1。研究显示PEG-IFNα-2a或PEG-IFN α-2b联合RBV和Telaprevir所获得的持续病毒学应答相似，且病毒学突破和复发率均较低[10]。

应用于基因2型的研究仅仅观察了最长15天HCV RNA载量的下降，单剂Telaprevir可使HCV RNA下降3.1 log10 IU/mL[11]，而基因3型和基因4型仅仅下降了0.5 log10 IU/mL和0.9 log10 IU/mL[12]，可见，Telaprevir不适合于基因3/4型感染者。

加用Telaprevir后的副作用主要有瘙痒、皮疹和贫血。皮疹主要表现为斑丘状疹，和其他药物疹相类似，仅有5%的患者出现严重的皮疹，停用Telaprevir或对症治疗后皮疹缓解。

所有研究中均为PEG-IFN α-2a 180 ?g/周，或（和）RBV 1000～1200 mg/日，或（和）Telaprevir 1250 mg，第1日，以后750 mg，
每8小时1次。
5.2　Boceprevir　Boceprevir已完成初治、基因1型患者的疗效和安全性临床研究[13]。595例基因1型患者中，Boceprevir联合标准PEG-IFN α-2b和RBV可以显著提高SVR，具体的用药组合和SVR请见表3。可见，3个药物联合治疗28周的SVR已达54%至56%，48周疗程更使SVR提高至67%至75%。研究中也发现，降低RBV剂量（400～1 000 mg/日）将降低SVR。Boceprevir联合PEG-IFN和RBV用于初治基因1型患者的Ⅲ期临床研究正在进行中。

所有研究中均为PEG-IFN α-2b 1.5 ?g/公斤/周，或/和RBV 800～1 400 mg/日，或/和Boceprevir 800 mg，每8小时1次。

Boceprevir的主要不良事件有贫血和味觉障碍。和标准的PEG-IFN α-2b联合RBV方案相比，加用Boceprevir后血红蛋白降低10 g/L，但使用促红细胞生成素后有助于可以完成全疗程治疗。

5.3　耐药突变　和抗HBV、抗人类免疫缺陷病毒特异性治疗一样，Telaprevir和Boceprevir的应用也会导致毒株的选择性突变。Telaprevir应用中已报告的突变位点包括V36A/M、T54A、R155K/T、V36A/M+R155K/T、A156V/T和V36A/M+A156V/T，其中R155突变株主要出现于基因1a型患者而非1b型患者。除了在Telaprevir中发现的耐药突变位点外，Boceprevir应用中还包括V170A。在这些突变位点中，V36M，T54S和R155K见于25%以上的耐药突变病例，T54A、V55S、R155T、A156S、V158I和V170A见于5%～25%的耐药突变病例中，而V36A/L、I170T则仅见于不到5%的耐药突变患者中。耐药突变株成为优势株后可能出现病毒学突破，并有可能在停用Telaprevir后仍保持优势毒株。

6　不依赖干扰素α的抗HCV特异性治疗
2009年美国肝病年会最重要的报告可能是INFORM-1研究，该项研究是首个无干扰素的直接抗HCV联合治疗研究[14]。通过随机、双盲、安慰剂对照研究，评价了联合HCV聚合酶抑制剂（R7128）和蛋白酶抑制剂（R7227/ITMN-191）联合用于基因1型初治或经治患者。86例患者分为9组，具体设计和HCV RNA下降的结果如表4，其中，基因1a型患者，42例，HCV RNA平均下降4.8 log10 IU/mL，基因1b型患者12例，平均下降4.9 log10 IU/mL。各组中无干扰素治疗中HCV RNA的下降和以往基于干扰素治疗的HCV RNA下降相似。还显示，未出现严重不良事件，治疗相关的停药或3/4级实验室异常。治疗中未出现耐药突变。虽然该研究在继续PEG-IFNα-2a联合RBV的治疗，为特异性抗HCV治疗的发展展现了诱人而明确的曙光。但是，该研究中蛋白酶抑制剂和聚合酶抑制剂的联合治疗仅仅14天，在今后的意义是显然的，但还需要更多的临床研究。、

7　IDEAL研究最终公布
在数年的期盼后，《N Engl J Med》于2009年9月发表了最终研究结果[15]。在IDEAL研究报告中，研究背景指出，“慢性丙型肝炎治疗指南既推荐Peg-IFNα-2b联合利巴韦林，也推荐Peg-IFNα-2a联合利巴韦林，然而，这两个治疗方法没有得到确当的比较”。并且在结论摘要中指出“对于基因1型HCV感染的患者，现有两种Peg-IFN治疗方案之间，以及两种剂量的Peg-IFNα-2b治疗方案之间，SVR和耐受性的差异无显著性”。研究显示，标准剂量PEG IFNα-2b组[PEG IFNα-2b 1.5 μg/（kg·w）+RBV 800～1400 mg/d]、低剂量PEG IFNα-2b组[PEG IFNα-2b 1.0 μg/（kg·w）+RBV 800～1400 mg/d]及PEG IFNα-2a180组（PEG IFN α-2a 180 μg/w +RBV 1000～1200 mg/d）的SVR率分别为39.8%、38.0%、40.9%。标准剂量PEG IFNα-2b组与低剂量PEG IFNα-2b组间比较的P=0.20，统计学上没有显著差异。标准剂量PEG IFNα-2b组与PEG IFNα-2a 180组比较的P=0.57，统计学上没有显著差异。三组的复发率分别为：23.5%（95% CI为19.9～27.2）、20.0%（95% CI为16.4～23.6）、31.5%（95% CI为27.9～35.2）。
8　HBV和HCV共感染的抗病毒治疗
HBV和HCV共感染的抗病毒治疗一直缺乏大样本的研究。2009年来自我国台湾的一项研究报告了前瞻性、多中心对照研究结果[16]。该研究321丙型肝炎患者中，其中161例乙肝病毒表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）阳性。根据所感染的HCV基因型给予标准聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林治疗，基因1型HCV感染者的持续病毒学应答分别为72.2%（共感染）和77.3%（单纯HCV感染），基因2/3型HCV感染者的持续病毒学应答分别为82.8%（共感染）和84.0%（HCV感染）。
9　人类基因决定干扰素α抗HCV治疗的结果
2009年丙型肝炎治疗最重要的进展之一是在《Nature》和《Nature Genetics》发表了一系列的研究报告，显示IL28b的等位基因决定了聚乙二醇干扰素α联合RBV抗HCV的结果[17]，当等位基因为CC时，患者在治疗后将获得更高的SVR，而等位基因为TT时，则获得SVR的几率相对较低。研究小组还据此解释了高加索人以及非裔丙型肝炎患者SVR较低的原因。

参考文献
1 Ghany MG, Strader DB, Thomas DL, et al. Diagnosis, Management, and Treatment of Hepatitis C:An Update[J]. Hepatology, 2009, 49:1335-1374.
2 Lok AS, Seeff LB, Morgan TR. Incidence of hepatocellular carcinoma and associated risk factors in hepatitis C-related advanced liver disease[J]. Gastroenterology, 2009, 136(1):138-148.
3 Shiffman ML, Morishima C, Dienstag JL, et al. Effect of HCV RNA Suppression During Peginterferon Alfa-2a Maintenance Therapy on Clinical Outcomes in the Halt-C Trial[M]. Gastroenterology, 2009 Sep 9.
4 Zeuzem S, Sulkowski M, Lawitz E, et al. Efficacy and safety of albinterferon alfa-2b in combination with ribavirin in treatment-naive, chronic hepatitis C genotype 1 (CHC G1) patients[J]. J Hepatol, 2009, 50(Suppl 1):s377.
5 Nelson D, Benhamou Y, Chuang WL, et al. Efficacy and safety results of albinterferon alfa-2b in combination with ribavirin in interferon-alfa treatment naive patients with genotype 2 or 3 chronic hepatitis C[J]. J Hepatol, 2009, 50(Suppl 1):s378.
6 Poordad F, Lawitz E, Pozza R, et al. E fficacy and safety of weight-based regimens of taribavirin or ribavirin, given with peginterferon alfa-2b, at 12 weeks after treatment (svr12) in naive patients with genotype 1 chronic-hepatitis C[J]. J Hepatol, 2009, 50(Suppl 1):s8.
7 McHutchison JG, Everson GT, Gordon SC, et al. Telaprevir with peginterferon and ribavirin for chronic HCV genotype 1 infection[J]. N Engl J Med, 2009, 360:1827-1838.
8 Hézode C, Forestier N, Dusheiko G, et al. Telaprevir and peginterferon with or without ribavirin for chronic HCV infection[J]. N Engl J Med, 2009, 360:1839-1850.
9 Manns M, Muir A, Adda N, et al. T elaprevir in hepatitis c genotype-1-infected patients with prior non-response, viral breakthrough or relapse to peginterferon- alfa-2a/b and ribavirin therapy: svr results of the prove3 study[J]. J Hepatol, 2009, 50(Suppl 1):s379.
10 Marcellin P, Forns X, Goeser, et al. Virological analysis of patients receiving telaprevir administered q8h or q12h with peginterferon-alfa-2a or –alfa-2b and ribavirin inn treatment-na?ve patients with genotype-1 hepatitis C: study C208[J]. Hepatology, 2009, 50(Suppl):305A.
11 Foster GR, Hezode C, Bronowicki JP, et al. A ctivity of telaprevir alone or in combination with peginterferon alfa-2a and ribavirin in treatment-naive genotype 2 and 3 hepatitis-c patients: interim results of study c209[J]. J Hepatol, 2009, 50(Suppl 1):s22.
12 Benhamou Y, Moussali J, Ratziu V, et al. Results of a proof of concept study (C210) of telaprevir monotherapy and in combination with peginterferon alfa-2a and ribavirin in treatment-na?ve genotype 4 HCV patients[J]. J Hepatol, 2009, 50(Suppl 1):s6.
13 Kwo P, Lawitz E, McCone J, et al. HCV SPRINT-1 final results: SVR 24 from a phase 2 study of boceprevir plus PegIntron? (peginterferon alfa-2b)/ribavirin in treatment-naive subjects with genotype 1 chronic hepatitis C[J]. J Hepatol, 2009, 50(Suppl 1):s4.
14 Gane EJ, Roberts SK, Stedman CA, et al. Combination therapy with a nucleoside polymerase [R7128] and protease [R7227/ITMN-191] inhibitor in HCV: safety, pharmacokinetics, and virologic results from INFORM-1[J]. Hepatology, 2009, 50(suppl):394A.
15 McHutchison JG, Lawitz EJ, Shiffman ML, et al. IDEAL Study Team. Peginterferon alfa-2b or alfa-2a with ribavirin for treatment of hepatitis C infection[J]. N Engl J Med, 2009, 361:580-593. 
16 Liu CJ, Chuang WL, Lee CM, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for the treatment of dual chronic infection with hepatitis B and C viruses[J]. Gastroenterology, 2009, 136:496-504.
17 Ge D, Fellay J, Thompson AJ, et al. Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance[J]. Nature, 2009, 461:399-401.