表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂的耐药问题亟需新的治疗方法克服。新的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKIs）重在加强对EGFR通路的抑制，并克服对不可逆抑制剂突变相关的耐药，强调增加EGFR TKI的抑制效力，双重抑制血管内皮细胞生长因子（VEGF）和EGFR途径，或抑制EGFR家族的多个成员等等，单克隆抗体也正在研究之中（见表1）。

     不可逆TKIs

     与可逆性TKIs不同的是，不可逆的EGFR TKIs与EGFR TK区永久性结合。许多临床前研究表明，不可逆的TKIs可对抗T790M突变。虽然T790M引起对可逆性抑制剂（即厄洛替尼、吉非替尼）产生耐药的机制目前尚不清楚，但基于分子结构模型研究，假定T790M引起空间位阻，会阻止厄洛替尼和吉非替尼与之结合。不过，从最近的研究数据显示，T790M引起耐药是通过提高与ATP结合的亲和力，从而减少可逆性TKI效力。无论是何种机制，不可逆抑制剂的永久结合克服了T790M引起的耐药。此外，临床前研究表明，与可逆性EGFR TKIs相比，不可逆性EGFR TKIs耐药的发生频率较小。许多正在临床开发阶段的不可逆EGFR TKIs，可以抑制EGFR受体家族的多个成员。这种并发的活性，特别是针对EGFR及HER–2的作用，可能通过阻断由同二聚体和异二聚体激活的协同信号通路而增强抑制效果。

      BIBW 2992是一种苯胺喹唑啉类药物，能够不可逆的结合EGFR和HER-2，抑制肿瘤细胞内EGFR和HER-2蛋白激酶活性，包括对厄洛替尼耐药的异构体（例如T790M）。在Ⅰ期临床研究中，BIBW 2992被证明与其他EGFR TKIs有类似的安全性，相关的不良反应包括皮疹和腹泻。在一项单组Ⅱ期临床研究中，反应率（RR）作为首要终点指标，入组的晚期肺腺癌患者携带有激活的EGFR突变，且未接受过化疗（包括曾接受过新辅助或辅助化疗）或经一线化疗后失败，具有可测量的病灶，EGFR突变出现在第18到21外显子处（采用直接测序法），PS评分0～2和感觉神经功能良好。该项研究的中期报告显示，在67例可评价疗效的二线治疗患者中，43例（64%）患者达到部分缓解（PR），中位无进展生存期（PFS）10.2个月（95%CI：7.5～17.7个月）。在38例初治可评价患者中，24例患者有效，另外13例随访3.3个月后病情稳定（SD）。以往观察到的皮疹、腹泻再次被报道。一项随机、双盲、多中心Ⅱb/Ⅲ期试验（LUX-Lung）正在进行之中，用来评估BIBW 2992 vs.安慰剂在吉非替尼或厄洛替尼治疗失败的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效。此外，一项于2009年8月启动的随机Ⅲ期试验（LUX-Lung 3），将对比BIBW 2992与顺铂/培美曲塞分别作为一线方案在EGFR突变阳性的腺癌患者的疗效。
      PF00299804是一个不可逆的泛ErbB抑制剂，在临床前研究中，经证实可以抑制T790M EGFR，以及野生型和吉非替尼耐药的HER-2。在Ⅰ期研究中，29例曾接受过多次治疗的NSCLC患者，2例患者获得PR，8例患者获得SD，中位治疗持续时间达到2个月。然而，78%的患者发生腹泻，65%的患者出现皮疹。4度毒副反应包括呼吸困难、肺栓塞和疼痛。一项Ⅱ期试验正在进行当中，评估PF00299804在1种或2种化疗方案和厄洛替尼治疗失败的晚期NSCLC患者中的疗效。初步分析，在36例可评价病例中，确认有3例患者获得PR。另外携带T790M突变的患者稳定时间较长。皮肤毒性、腹泻和疲劳为常见不良反应。另外，在病情进展的3例患者中报道出现4级肺动脉栓塞。

      HKI-272是一个不可逆的EGFR/HER-2双靶点抑制剂，临床前研究显示对多种厄洛替尼敏感或耐药的突变包括T790M突变，以及肺癌源性激活的HER-2突变体，具有一定作用。Ⅰ期临床试验显示，72例表达EGFR或HER-2的患者经HKI-272治疗后，3度常见不良反应为腹泻和虚弱，16例NSCLC患者中有5例维持稳定时间超过24周。HKI-272治疗NSCLC的Ⅱ期试验正在进行当中。尽管如此，该药物的Ⅲ期试验很有可能不会启动。

      EKB-569是一种口服的低分子选择性不可逆的EGFR抑制剂，在Ⅰ期的计量爬坡试验中，EKB-569发生可以耐受的不良反应，包括腹泻、皮疹和恶心。1例非小细胞肺癌患者获得SD。虽然该药的Ⅱ期试验正在进行当中，但是Ⅲ期临床试验也可能不会启动。

      多靶点信号转导途径

      ZD6474（vandetanib）是一种口服的低分子VEGF受体（VEGFR）和EGFR的抑制剂，可以选择性作用于一系列其他酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶。临床前研究显示，ZD6474联合放疗强于这两者单一治疗。在一项随机、Ⅱ期、安慰剂对照研究中，入组既往治疗过的NSCLC患者，联合ZD6474和多西他赛延长了PFS持续时间。在一项Ⅲ期研究中，联合多西他赛治疗NSCLC，加入ZD6474 PFS显著延长（HR 0.79），具有统计学意义，但OS差别无统计学意义。在一项双盲、Ⅲ期研究中，患者随机分入ZD6474或厄洛替尼组。结果显示，与厄洛替尼相比，ZD6474组PFS不具优势。而在另一项双盲、Ⅲ期肺癌试验中，ZD6474加入培美曲塞后，PFS也无明显改善。

       BMS-690514是一种口服的EGFR、HER-2和VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3的多靶点抑制剂。在一项研究中，60例NSCLC患者口服BMS-690514 200 mg/d，在未经厄洛替尼治疗的患者中疾病控制率达39%（11/28），在厄洛替尼治疗失败的患者中则为22%（7/32）。该药对于野生型EGFR、T790M表皮生长因子和KRAS突变的患者亦具有疗效。最常见的治疗相关毒副反应包括腹泻（90%），皮疹（31%），虚弱（29%），厌食（27%），高血压（26%）和可逆的急性肾功能不全（11%）。一项在复治的NSCLC患者中使用BMS-690514的Ⅱ期临床试验正在进行当中。

      单克隆抗体

      新的单克隆抗体目前正在研发之中。Matuzumab是一种抗EGFR单克隆抗体，在Ⅰ期研究中，联合紫杉醇治疗NSCLC，耐受性良好。另一种单克隆抗体panitumumab已在大肠癌患者中广泛应用，Ⅰ期试验证实在中晚期NSCLC中，该药联合卡铂和紫杉醇的治疗是安全的。然而，在Ⅱ期研究中，panitumumab联合化疗，并没有获得更高的有效率、更长的PFS或OS。基于前期临床数据，启动matuzumab和panitumumab的Ⅲ期临床试验不大可能。Pertuzumab是一个人源化抗HER-2单克隆抗体，所结合的HER-2表位与曲妥珠单抗的不同，该单克隆抗体可以抑制HER-2/HER-3受体形成异型二聚体，但不能抑制EGFR。虽然只能获得有限的Ⅱ期数据，但pertuzumab作为单克隆抗体，耐受性良好，未发现类似曲妥珠单抗的心脏毒性。不过，目前还不清楚pertuzumab是否会影响OS。

      总结

      正在研发的新型药物可能克服当前存在的EGFR靶向治疗的一些局限性，鉴于目前部分新型药物研发的结果，待考虑和需要解决的问题还很多。