内容引导：雷帕霉素(西罗莫司)帕霉素是新型大环内酯的抗排斥药物，是目前世界上最新的强效免疫抑制剂。是肾毒性最低的免疫抑制剂，且无神经毒性。效果显著，副作用极小。

　雷帕霉素（西罗莫司、rapamycin, Rapa）是新型大环内酯的抗排斥药物，是目前世界上最新的强效免疫抑制剂。Rapa是一种白色结晶状固体，熔点为183～185℃，很难溶于水，可溶于甲醇、乙醇、丙醇、硫化醇等有机溶剂。1988年发现Rapa具有免疫抑制作用，单独或与CsA联合应用，能延长移植物的存活时间，而且其结构类似于FK506。　　

    体外实验表明，Rapa不仅抑制Ca2+依赖性和不依赖Ca2+的T细胞活化，也抑制Ca2+依赖性和不依赖Ca2+的B细胞活化。此外，仅轻度抑制IL-2的产生，并不影响IL-2R的表达。Rapa主要抑制IL-2和IL-4诱导的细胞增殖、IL-1诱导的IFN-γ的产生及诱导的膜抗原表达，阻断IL-2与IL-2R结合后的信息传导途径。

　　rapa抑制啮齿类动物各种器官和皮肤移植物的急性排斥反应，胡志君等观察了Rapa对正在进行的小鼠移植心肌的抗排斥作用，结果发现，Rapa于小鼠心肌移植后第7天开始给药与0天开始给药组比较，移植心肌的平均存活天数无明显差异。这是因为，Rapa可阻止T细胞由G1期向S期转变，阻止B细胞的G0期，故T细胞活化后12h，Rapa仍能抑制其增殖，而且由于其抑制非常广泛的T和B细胞活化通路，因此，Rapa可治疗和逆转发展中的急性排斥反应。此外， rapa可抑制生长因子导致的成纤维细胞、内皮细胞、肝细胞和平滑肌细胞的增生，故对慢性排斥反应特别有效。在动物模型中，Rapa的治疗指数由高到低的顺序依次为小鼠、大鼠、猪、猴和狗。

　　rapa是疏水分子，易进入细胞。T细胞中含有丰富的FKBP，Rapa进入细胞后与胞浆内FKBP结合，抑制P70 s6激酶的活性。P70 S6是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，它能催化40S核糖体蛋白S6高度磷酸化，促进蛋白质合成，因此，Rapa的免疫抑制作用是通过抑制细胞因子所诱导的蛋白质及DNA合成实现的。

　　Yatscoff等通过测定外周血P70 s6激酶的活性来研究Rapa的药效学，因为全部P70 S6激酶的活性存在于外周血淋巴细胞中，结果提示，Rapa抑制P70 S6激酶的浓度阈是10μg/L，在临床和动物试验中这种浓度阈能明显延长移植物的存活时间。提高Rapa的浓度，必须保持适当的Rapa浓度和抑制P70 s6激酶之间的比例关系，因此，关于抑制P70 S6激酶的活性、Rapa的浓度和移植物存活时间三者的关系，值得进一步研究。

　　rapa与CsA有协同抑制作用，能延长移植物存活时间，减轻CsA的肾毒性，扩大两种药物的治疗指数。而Rapa与FK506均与胞浆内FKBP结合，因而，这两种药物以低剂量联合使用，也能达到有效的免疫抑制作用。

　　rapa有一定的副作用，可引起厌食、呕吐和腹泻，严重者可出现消化性溃疡、间质性肺炎和脉管炎。与环孢素和FK506（他克莫司）相比，西罗莫司是肾毒性最低的免疫抑制剂，且无神经毒性。联合用药和监测血药浓度是减少副作用并发挥最大免疫抑制作用的有效手段。