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雷帕霉素靶蛋白在基础研究与临床应用中的进展

2010-12-08 22:53:40  作者:新特药房  来源:互联网  浏览次数:100  文字大小:【】【】【
简介: mTOR作为细胞内激酶,是高分子量丝氨酸-苏氨酸激酶、磷酸肌醇和3-激酶(PI3K)相关激酶(PIKK)的家族成员。mTOR传导通路主要影响细胞生长、生存、扩增以及营养代谢,它处于多功能集合点,就如同中枢传感器 ...

mTOR作为细胞内激酶,是高分子量丝氨酸-苏氨酸激酶、磷酸肌醇和3-激酶(PI3K)相关激酶(PIKK)的家族成员。mTOR传导通路主要影响细胞生长、生存、扩增以及营养代谢,它处于多功能集合点,就如同中枢传感器,接受上游受体信号,同时影响着下游受体。近几年的研究发现mTOR传导通路的异常也可以诱发许多疾病。而对mTOR进行抑制便成为治疗与该通路密切相关的肿瘤包括肾癌、淋巴瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌、神经内分泌癌和胃癌等的靶点。
 
mTOR与心脏支架

据北京阜外心血管病医院杨跃进教授和南京大学模式动物研究中心杨中州教授介绍,在安全性和有效性方面,新一代mTOR抑制剂的涂层支架已为成千上万的冠心病患者解决了冠脉支架植入后的再狭窄问题,并随着技术的改进与辅助治疗手段的提高,极大降低了支架血栓发生率。南京大学模式动物研究中心通过试验,观察到mTOR抑制剂雷帕霉素对实验动物心肌梗死后的心脏存在保护作用,但还需进一步实验证实。

mTOR与呼吸系统疾病LAM

美国辛辛那提医学中心Dr. Francis McCormack和北京协和医院徐凯峰教授,介绍了给淋巴管肌瘤病(Lymphangioleiomyomatosis,LAM) 患者试用mTOR抑制剂的研究。

淋巴管肌瘤病(Lymphangioleiomyomatosis,LAM)是一种罕见呼吸系统疾病,分为散发性LAM和伴结节性硬化症的LAM两类。患者气胸和乳糜胸常反复发作,随着疾病发展呼吸困难日益明显并进行性加重。研究发现,LAM患者发生TSC1和(或)TSC2基因突变,从而失去对mTOR的抑制作用,mTOR通路在LAM患者持续活化。

由于mTOR抑制剂能特异性地抑制mTOR活性,被推测对于LAM有潜在治疗价值。目前已有不少LAM患者试用了mTOR抑制剂,并且取得了一些治疗效果。
有国外研究报告,mTOR抑制剂可改善部分LAM病人的肺量测定值及气体潴留,表现为FEV1(一秒钟用力呼气量)增加,FVC(用力肺活量)增加,残气量减少。

由欧洲呼吸学会(RES)发布的全球首个LAM诊疗指南(发表于European Respiratory Journal 2010, 35: 14-26.原文标题” European Respiratory Society guidelines for the diagnosis and management of lymphangioleiomyomatosis”),给出了用mTOR抑制剂治疗LAM的建议:“两项前瞻性开放临床试验显示,mTOR抑制剂西罗莫司可减少血管肌脂瘤体积。

mTOR抑制剂对肺功能的影响尚不明确,同时它会出现副作用。mTOR抑制剂可能是将来LAM患者的治疗选择,但还需进一步研究。

目前建议如下:
(1)除临床试验外,mTOR抑制剂西罗莫司不应该常规处方给予肺部受累的LAM患者。应鼓励LAM患者参加相关临床试验。

(2)mTOR抑制剂不应该作为肾血管肌脂瘤的一线治疗。在有经验的医疗中心,对于有症状的血管肌脂瘤或LAM相关肿块,如果不适合栓塞或保守手术,可个体化考虑应用西罗莫司。

(3)在目前科学证据不确定但治疗可能获益的背景下,对于肺功能或临床症状迅速恶化患者,经过有经验的医疗中心慎重评估风险和获益比之后,可个体化考虑使用西罗莫司。一旦使用西罗莫司,应该每三个月仔细监测耐受性和肺功能的影响。一旦患者被列入肺移植等待名单,应该停用西罗莫司。”

正在进行中的临床试验——MILES

III期临床试验是一项随机、双盲、安慰剂对照试验,主要评估sirolimus(西罗莫司,mTOR抑制剂)治疗LAM的有效性和安全性,其结果将在近期公布。另一个mTOR抑制剂everolimus(RAD001)对LAM疗效的评估临床研究也在进行之中。

mTOR与肾脏疾病

北京协和医院秦岩医师和上海瑞金医院王伟铭教授在发言中指出,近年的研究发现,mTOR通路在2型糖尿病和糖尿病肾病发生发展机制中可能具有潜在作用,有学者提出应用mTOR抑制剂治疗2型糖尿病和糖尿病肾病的可能。

mTOR抑制剂通过对细胞成分(炎症细胞、内皮细胞、肾小管上皮细胞、成纤维细胞等)、炎症因子(MCP-1等)和生长因子(VEGF、PDGF、TGF-β1等)的作用,对肾病有潜在保护作用,在慢性肾脏病治疗中具有一定的应用前景。

目前,mTOR抑制剂对肾病治疗的研究尚处于起步阶段,现有的研究结果不足以给出明确的有指导性的治疗意见,需进一步的基础与临床研究进行论证。

mTOR与肿瘤

中国医学科学院基础医学研究所张宏冰教授和北京大学肿瘤医院郭军教授在发言中指出,无论是在细胞水平、动物水平、还是临床水平上,都有大量研究成果证明mTOR靶点过度活化能引起肿瘤发生,促进肿瘤生长。通过运用mTOR抑制剂选择性阻断mTOR信号,被用于多种癌症和良性肿瘤的治疗。

与mTOR通路密切相关的肾癌、淋巴瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌、神经内分泌癌和胃癌等肿瘤的治疗,都可以在这一靶点上获得治疗的新思路。

mTOR抑制剂目前已广泛应用于临床,证据级别较高的为肾癌。《NCCN肾癌临床实践指南》推荐Temsirolimus(CCI-779)一线治疗复发或无法切除的IV期肾癌(透明细胞为主和非透明细胞为主型),推荐everolimus(RAD001)用于晚期肾癌一线治疗失败后的二线治疗方案。mTOR抑制剂在胰腺神经内分泌癌、淋巴瘤、乳腺癌、胃癌、肝癌等方面的应用也已展开临床研究,并有了喜人发现。

mTOR与移植论坛

海中山医院朱同玉教授、解放军第309医院杜国盛教授和陈江华教授,介绍了mTOR抑制剂作为免疫抑制剂用于移植领域,以减缓移植手术后的免疫排斥反应的研究。在恶性血液病干细胞移植、肝移植、肾移植等领域均展开了mTOR抑制剂临床研究。目前,肾移植术后已列入mTOR抑制剂治疗适应症。

责任编辑:admin


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