|
【摘要】 Treatment of female idiopathic central precocious puberty with gonadotropin-releasing hormone analogue: a preliminary observationJIN Zimeng SHI Yifan LU Shuangyu et al（Department of Endocrinology, PUMC Hospita l,CAMS and PUMC,Beijing 100730） 【Abstract】 Objective To obse rve the effect of a slow-release gonadotropin-releasing hormone analogue (GnRH -A), Leuprorelin, on the girls with idiopathic central precocious puberty (ICCP ). Methods Five girls with ICPP were treated with GnRH-A for a period of 6 months. Results The s econdary sexual development was regressed with interruption of their menses. Th e serum E2 levels decreased to prepubertal levels and their growth velocity declined w ith deceleration of their bone maturation. No significant adverse event was dete cted during treatment. Conclusion There is a de finite theraputic effect of slow-release GnRH-A on the girls of ICCP. 【Key words】 Puberty, precocious; Leuprorelin 特发性中枢性性早熟(ICPP)的治疗目标是停止或减退第二性征发育 ，防止女孩月经来潮，延缓骨龄成熟及改善最终身高。10多年来，国外均已采用合成的促性 腺素释放激素类似物(GnRH-A)的长效剂型治疗，对达到治疗目标有较满意的效果。1995 年后国内已有曲普瑞林(达必佳、达菲林)和缓释亮丙瑞林(抑那通)三种进口药物。1998年我 们使用缓释亮丙瑞林(TAP-144 SR)(日本武田公司产品)治疗5例女性儿童ICPP 半年，主要观察指标为第二性征的改善、性激素水平的下降及不良反应。 临床资料 一、病例选择 临床确诊的ICPP女性患儿5例，年龄在4岁8个月至7岁4个月之间，皆于2～5岁时出现乳房发 育等第二性征；血E2水平升高达到了成年女性早卵泡期水平(＞0.12 nmol/L)；骨 龄超过实际年龄3岁以上；例1～4分别于4岁半～6岁5个月龄时月经初潮。例5年龄6岁4个月 ，无月经来潮，她在3岁8个月时因生长迅速、乳房Ⅳ期、有白带、血E2水平达0.20 nmol/ L，骨龄7～8岁而诊为ICPP，在我科接受过8个月达必佳治疗(用药期间乳房缩小，白带消失 ，生长速率减慢，血E2水平＜0.02 nmol/L)，本次治疗前已停药1年半。5例LHRH 100 μg 兴奋试验血LH峰值8.3～51.8 IU/L。鞍区MRI均无占位病变，并排除了可能引起性早熟的 其他器质性病因。例1及例2在当地分别用过安宫黄体酮及18甲基炔诺酮6个月及8个月，例4 在当地用过达必佳半年，本次治疗前均已停药5个月以上。5例在入选时(缓释亮丙瑞林治疗 前)临床概况见表1，表中阴毛、乳房采用Tanner分期。 二、缓释亮丙瑞林使用方法 表1 缓释亮丙瑞林治疗ICPP 24周临床效果137.9*11.17.8*
注：ICPP：特发性中枢性性早熟 Idiopathic central precocious puberty; -：未查 unassayed； * 为第12周值 The value of treatment for 12 weeks 缓释亮丙瑞林剂量60 μg/kg体重、每4周注射一次，交替于脐两侧皮下，治 疗期间不用其他任何药物。 治疗期间固定一位医师记录症状、体征、第二性征变化。于用药前、用药12周及24周查血E 2、FSH及LH水平(由专人测定、每标本测复管)，并测血及尿常规、血生化。用药前及24 周查骨龄(右腕、肘、跟骨及髂骨翼4个部位)，盆腔B型超声查子宫及卵巢。其中例5在24周 因家庭原因未能从外地来京随诊，电话联系其临床情况。 结 果 一、临床疗效(表1) 有月经来潮的4例患者用药后月经均被抑制，其中3例第1针后停经。例3注射第3针后的第8 天有少量见红，此后未再来潮(现已9岁、连续用药21个月)。由血E2水平增高引起的女性 第二性征均有明显减退，用药2周起白带消失或明显减少、2～8周起乳房开始缩小、阴毛的 减少在3～6个月起。治疗期间骨龄增长未加速或不增加，生长速率均有降低。盆腔B型超声 检查(例5未复查)子宫体积(宫体长×宽×厚)均有缩小，4例的8个卵巢缩小、增大及不变的 分别为3、2及3个，如例2子宫体积由39.3 cm3缩小至27.9 cm3、子 宫内膜厚度 由0.5 cm增 至0.6 cm，左卵巢由12.8 cm3明显缩小至1.54 cm3，而右卵巢2.73 cm3增至3.96 cm 3。 本次治疗前有月经的4例注射第1针后分别于第8、25、11及7天“行经”，经量较疗前的月 经多或少均有，经期2～5天不等。这与GnRH-A长效制剂类药物特点注射第1针后血LH、E 2水平短时升高可促发“月经”相符。但例2第25天才“行经”，可能是第1针降低血LH、FS H药效不能持续到4周以上有关。 二、血E2、LH及FSH水平(表2) 表2 ICPP女性患儿缓释亮丙瑞林治疗24周血E2、L H及FSH水平变化 Tab 2Changes of serum E2, L H and FSH levels with slow-release Leuprorelin treatment for 24 weeks in the g irls of ICPP
注：略语同表1 The abbreviations are the same as Tab 1注射缓释亮丙瑞林后，已增高至成年女性早卵泡期水平的血空腹E2水平(0.12～0.14 nmol /L)于治疗12周时已全部降至青春前期水平、有的已降至最小可测值0.02 nmol/L以下。血LH 及FSH水平也降至青春前期水平。 三、缓释亮丙瑞林治疗24周的安全性 5例治疗中均无发热、皮疹及胃肠反应。血常规、尿常规、血生化(包括肝功能、肾功能、血 糖、钙、磷等)均无异常改变，注射处局部无红肿、疼痛。 例1在前3针注射后的3～4小时起诉颈部有灼热感，“颈后发紧”，每次持续约1周，当时检 查体温正常、无面颈部皮色改变，局部皮温不高、心率不增快，不影响进食和活动、注射第 4～7针不再有类似症状，体检和血常规、血生化检查也无异常发现。 讨 论 ICPP既往采用孕酮类或抗雄性素类药物治疗，最常用的是醋酸甲羟孕酮(安宫黄体酮)和醋酸 氯羟甲烯孕酮。当剂量足够大时，可抑制垂体促性腺激素和性腺类固醇(E2或T)的分泌， 达 到停止第二性征的进展和抑制月经的目的。但可发生明显的体重增加和疲劳感；亦可引起肾 上腺皮质抑制，这可能是因药物结构上与糖皮质激素相近的关系；长期使用可能致肝损害。 此外服孕酮类药物不能抑制骨胳的过早成熟，因而病人的最终身高不能得到改善。在GnRH- A长效制剂出现后，孕酮类药物渐被弃用。 GnRH-A的应用是ICPP治疗上的重大进步，生理情况下GnRH由下丘脑脉冲性分泌与垂体前叶 促性腺细胞GnRH受体结合使之脉冲性分泌LH和FSH。但当血中GnRH持续升高时垂体促性腺细 胞受到降调节的作用，对GnRH的刺激不感应，致LH和FSH血水平在最初的升高后转为持久地 降低，从而抑制性腺分泌E2或T，使血E2或T水平下降，达到治疗ICPP的目的。天然的Gn RH 半寿期只有几分钟，目前通过对天然GnRH结构的改造和剂型的改进，合成了生物利用度高， 对垂体促性腺细胞GnRH受体亲和力强、在血浆中清除迟缓的多种GnRH类似物(GnRH-A)，他 们强度和持续时间不一。其中天然GnRH结构上第6位氨基酸用右型(D-)氨基酸替代能明显 增强其生物活性。Partsch等曾报告一组21例ICPP用第6位是D-丝氨酸、每天注射一次的布 舍瑞林和另一组22例用第6位是D-色氨酸的4周注射一次的曲普瑞林各治疗18个月，在疗程6 个月时检查布舍瑞林组垂体-性腺轴活性未完全被抑制，生长速率和骨成熟也比曲普瑞林组 为快，在18个月疗程结束时预测成年平均身高则曲普瑞林组显著地高〔1〕。故目前 使用最多的是第6位氨基酸被D-色氨酸替代的曲普瑞林及以D-亮氨酸取代的亮丙瑞林缓释 剂型〔2-5〕。剂量范围一般为30～120 μg/kg体重，每4周注射一次。 本组5例ICPP女性患儿，用缓释亮丙瑞林治疗仅24周，过早发生的女性第二性征减退，月经 及骨龄成熟加速被抑制，生长速率减慢，而且血中E2、LH及FSH水平降低至青春前期水平 ，疗效快且持久，未观察到明显不良反应。由于骨龄成熟进程减缓，长期治疗将可增加成年 身高。 GnRH-A治疗ICPP的疗效虽已普遍被认可，但有关用药剂量和停药时间的掌握还须积累经验 。Tanaka等27例ICPP用缓释亮丙瑞林治疗平均达4年，认为治程中生长速率与剂量呈负相关 而预测最终身高与缓释亮丙瑞林治疗期间身高标准差评分(SDS)/骨龄比率正相关〔2〕 。Ohyama等对21例ICPP及14例器质性疾病性早熟治疗用缓释亮丙瑞林3～5年，身高SDS增 长在骨龄超过12岁后明显下降，故认为骨龄12岁是停用指标〔3〕，而不是治疗时间 越长越好。可见，ICPP的治疗宜及早、在骨龄尚小时为佳。本组病例仅仅治疗24周，对最终 身高的影响还不能作出结论性判断、尤其是2例的骨龄治疗前已达12岁，最终身高应长期追 踪。此外，Galluzzi等观察，身高的改善上女孩不如男孩明显〔4〕。 B型超声检查子宫和卵巢体积及卵泡大小对ICPP的诊断及治疗观察也是可用指标，本组4例子 宫有缩小而卵巢体积测定有缩小也有增大，可能是不同操作者测量误差所致。有报告ICPP在 诊断时50%子宫及卵巢增大、伴有＞5～7 mm直径的卵泡，在曲普瑞林治疗后3个月增大的 子宫和卵巢体积可恢复到与年龄相当的值，而且持续治疗不引起多囊卵巢的发生〔6〕 。 由于GnRH-A长效制剂对ICPP的疗效确切，有的医生对无压迫症状的鞍区错构瘤引起的中枢 性性早熟也主张首先试用GnRH-A治疗。 与其他GnRH-A长效制剂比较，缓释亮丙瑞林的优点是使用方便，室温保存即可，不易凝结 只需细针皮下注射，使患儿乐于接受。 参 考 文 献 1，Partsch CJ, Hummelink R, Peter M, et al. Comparison of comple te and incomplete suppression of pituitary-gonadal activity in girls with centr al precocious puberty: influence on growth and predicted final height. Hormone R es, 1993,39:111-117. 2，Tanaka T, Nimi H, Matsuo N, et al. Dose of LHRH analog and growth velo city influence predicted final height in girls with central precocious puberty. Clin Pediatr Endocrinol, 1997,6:77. 3，Ohyama K, Tanaka T, Tachibana K, et al. Timing for discontinuation of treatment with a long-acting gonadotropin-releasing hormone analog in girls wi th central precocious puberty. Endocrine J, 1998,45:351-356. 4，Galluzzi F, Salti R, Bindi G, et al. Adult height comparison between b oys and girls with precocions puberty after long-term gonadotrophin releasing h ormone analogue therapy. Acta Pediatr, 1998,87:521-527. 5，Oostdijk W, Drop SL, Odink R, et al. Long-term results with A slow-r elease gonadotrophin releasing hormone agonist in central precocious puberty. Ac ta Paediatr Scandina, 1991,372:39-45. 6，Jensen AM, Brocks V, Holm K, et al. Central precocious puberty in girl s: internal genitalia before, during and after treatment with long-acting gonad otropin-releasing hormone analogues. J Pediatr, 1998,132:105-108. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
促性腺素释放激素类似物治疗女孩特发性中枢性性早熟的初步观察简介：
【摘要】 目的 观察促性腺素释 放激素类似物(GnRH-A)缓释亮丙瑞林治疗女童特发性中枢性性早熟的疗效。方法 以GnRH-A缓释注射剂治疗5例特发性中枢性性早熟女童6个月。结果 治疗期间可见第二性征发育 ... 责任编辑：admin
|
最新文章更多
推荐文章更多
热点文章更多 |
中国新特药网-第一时间提供全球医药资讯
注： 本站药品信息仅供医药研发机构作参考-
在线咨询：
- 鲁ICP备05035203号 @