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紫杉类药物在乳腺癌化疗中的地位和临床研究进展

2010-07-22 11:22:03 作者：新特药房来源：中国新特药天津分站浏览次数：118 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 乳腺癌是威胁妇女健康的主要恶性肿瘤，每年全球新发病超过100万例。在北京、上海等大城市，乳腺癌已位居女性恶性肿瘤发病率之首。与此同时，乳腺癌化疗新药不断研制成功，疗效明显提高。二十世纪七十年代 ...

乳腺癌是威胁妇女健康的主要恶性肿瘤，每年全球新发病超过100万例。在北京、上海等大城市，乳腺癌已位居女性恶性肿瘤发病率之首。与此同时，乳腺癌化疗新药不断研制成功，疗效明显提高。二十世纪七十年代，乳腺癌化疗药物以环磷酰胺(CTX)、甲氨蝶呤、氟脲嘧啶(5FU)等非蒽环类药物为主；八十年代以阿霉素(ADM)为主的蒽环类联合化疗为代表；九十年代紫杉类药物的问世被视为肿瘤化疗的重大突破，其代表药物是紫杉醇和多西紫杉醇。研究结果表明，紫杉类治疗乳腺癌效果较好。1994年美国食品与药物管理局FDA批准紫杉醇用于治疗复发转移的乳腺癌，2000年批准用于早期乳腺癌术后的辅助治疗。紫杉醇一线治疗复发转移乳腺癌的有效率为32%～60%，对既往采用蒽环类治疗失败的复发转移乳腺癌的有效率为21%～32%。在国际多中心的临床试验中，作为一线治疗，显示了紫杉醇与ADM、CTX+甲氨蝶呤+5FU(CMF)相同的疗效，而紫杉醇和ADM联合方案显示出优于ADM+CTX(AC)的联合化疗。
    国外文献报道在复发转移乳腺癌一线联合治疗中紫杉醇加蒽环类药物的有效率可高达94%,且有41%的完全缓解率。
    紫杉类每周方案可作用于具有不同增殖动力学的肿瘤细胞，剂量密度增加，更易于与其他化疗药配伍。每周方案显示出较高的疗效，急性毒性明显降低，是一种安全有效而低毒的方案。但也要注意每周方案的累积不良反应，如疲劳、乏力和神经病变。
    紫杉类药物可以上调胸腺嘧啶磷酸化酶(TP)活性，而TP是新一代口服氟嘧啶类药物卡培他滨的关键酶，所以紫杉类与卡培他滨有抗癌协同作用。2001年美国FDA批准，在复发转移乳腺癌蒽环类耐药后，应用卡培他滨联合多西紫杉醇治疗。全世界75个中心进行的开放随机试验结果显示，与单药多西紫杉醇组相比，联合化疗组疾病进展时间及总生存率显著提高。另外一项多中心Ⅲ期临床试验，采用多西紫杉醇75mg/m2联合卡培他滨与单药多西紫杉醇100mg/m2进行比较，死亡危险减少23%，中位生存期延长3个月，差异显著。
    紫杉类+蒽环类(AT)联合化疗成为治疗乳腺癌的最有效方案之一。
    在使用蒽环类治疗失败的复发转移乳腺癌患者中，紫杉类与长春瑞宾合用、紫杉类与铂类合用均显示出联合治疗的更高疗效。紫杉类与吉西他滨合用成为蒽环类耐药乳腺癌的又一选择方案。
    2000年美国FDA批准单克隆抗体曲妥珠单抗治疗表皮生长因子2(HER2)过表达的复发转移乳腺癌，紫杉类药物与赫赛汀的联合应用成为临床研究热点之一。
    紫杉与曲妥珠单抗合用可获得更高有效率，更长缓解期。H0648注册试验显示，紫杉加曲妥珠单抗的有效率为38%，且不明显增加心脏毒性。
    多西紫杉醇与曲妥珠单抗的体外协同作用更为显著，已有国际临床试验联合应用多西紫杉醇与曲妥珠单抗有更好的效果。
    总之，在复发转移乳腺癌的治疗中，对蒽环类耐药者单用紫杉类治疗有效，每周方案的效果可能比每三周方案更好，且毒性更低，紫杉类药物与其他药物联合应用疗效更好。
    乳腺癌术后辅助化疗，已从非蒽环类的CMF发展到含蒽环类的AC或CTX+ADM+5FU(CAF)，继而发展到含紫杉类的AT/T+ADM+5FU(TAC)或先用AC后用T。1998年发表在Lancet 上的回顾性文章，肯定了早期乳腺癌术后用CMF辅助化疗可以使复发风险降低24%，死亡风险降低13%。在CMF的基础上加蒽环类，能使复发风险再降低12%，死亡风险再降低11%。
    紫杉类用于早期乳腺癌术后辅助化疗的临床试验从1994年开展，研究目的主要有：
    ①在蒽环类基础上加用紫杉类治疗是否更有效；
    ②紫杉类是否可以代替蒽环类；
    ③采用紫杉类与蒽环类联合治疗是否更有效。
    国际多中心研究CALGB 9344，比较了AC联合化疗后加或不加泰素，对腋淋巴结阳性乳腺癌术后辅助治疗的效果。2年中位随访结果显示，AC化疗后加用泰素的复发风险下降26%，死亡风险下降22%。但2000年11月美国国立卫生研究院(NIH)讨论乳腺癌辅助治疗基本共识时，随访的结果是加用泰素后复发和死亡风险的下降并无显著意义。尚无证据支持腋淋巴结阴性的患者需要用紫杉类药物。
    CALGB 9741临床研究比较了腋淋巴结阳性乳腺癌术后泰素辅助治疗中，不同用法的疗效。
    CALGB 9741临床研究的结论为：
    ①缩短化疗间隙的密集治疗可以提高疗效；
    ②常规加用G-CSF的密集化疗毒性可以耐受；
    ③化疗开始时患者的中性粒细胞基线值为1×109/L是安全的；
    ④序贯与联合化疗的效果相同。
    中国人对化疗的耐受性与西方人有无差别一直是学术界有争议的问题。军事医学科学院３０７医院初步结果显示：疗效要有标准的剂量强度保证，且中国人同样可以在剂量强度上与西方接轨。
    综上所述，目前紫杉类化疗药物是晚期乳腺癌解救治疗最有效的药物之一，单药和联合用药均显示很好的疗效。对于腋淋巴结阳性的早期乳腺癌患者，在蒽环类化疗的基础上加用紫杉类药物能进一步提高疗效。对于腋淋巴结阴性的患者，紫杉类辅助治疗的地位尚不肯定；在紫杉类辅助治疗中，缩短化疗间隙的密集化疗能进一步提高疗效。