——2008年圣安东尼奥乳腺癌会议最新报告

 

      紫杉类是早期乳腺癌(EBC)辅助治疗的重要药物之一,自90年代中期以来,CALGB 9344、NSABP B-28、BCIRG 001和PACS 01等多项高质量临床研究证实,含蒽环类的乳腺癌辅助化疗方案中加入紫杉类[紫杉醇(泰素)或多西他赛]可显著改善淋巴结阳性EBC患者的无病生存率(DFS)和(或)总生存率(OS),从而逐步确立并巩固了紫杉类在EBC辅助治疗中的地位。

     进入21世纪后,新一代的乳腺癌辅助化疗研究主要集中在探索如何进一步优化疗效和提高安全性等方面,对含紫杉类与蒽环类的联合以及剂量密集方案等进行了深入的探讨。2008年,随着ECOG 1199、NSABP B-30和BCIRG 005等多项研究结果的公布,含紫杉类辅助化疗的“优中选优”方案不断积累了更多和更新的资料。

 

    ECOG 1199:紫杉醇/多西他赛3周方案和每周方案比较

    从既往的CALGB 9741和GEICAM 9906等研究来看,与标准的紫杉醇3周方案相比,剂量密集方案(紫杉醇每2周或每周一次用药)可显著改善淋巴结阳性EBC患者术后的OS和(或)DFS。但不同紫杉类药物、不同的剂量密度下的疗效是否具有差别尚不清楚,值得进一步探索。

     2008年4月,《新英格兰医学杂志》(N Engl J Med)发表了比较多柔比星+环磷酰胺(AC)序贯不同紫杉类药物和不同剂量密度方案(每周或每3周)的ECOG 1199研究结果。该研究共纳入4950例腋窝淋巴结阳性或高危的淋巴结阴性EBC患者,给予4周期AC方案辅助化疗后随机分为4组,分别为:3周紫杉醇方案(AC→P)、单周紫杉醇方案(AC→wP)、3周多西他赛方案(AC→T)以及单周多西他赛方案(AC→wT),疗程同为12周。

     该研究的中位随访时间为63.8个月。4种方案中仅AC→wP与AC→P相比同时显著提高了OS[比值比(OR)=1.32,P=0.01]和DFS(OR=1.27,P=0.006);AC→T虽与AC→P相比DFS有显著改善(OR=1.23,P=0.02),但OS未见显著改善(OR=1.13,P=0.25);AC→wT与AC→P相比无显著性差异(图1)。

     安全性方面,AC→T的血液学毒性(伴或不伴发热的中性粒细胞减少)较两种紫杉醇方案明显增加;AC→wP的神经病变发生率略高,其他不良反应与AC→P相比未见增加。

     综合疗效和安全性数据,ECOG 1199提示,AC序贯单周紫杉醇方案(AC→wP)可能是一个较优秀的辅助化疗方案。

 

      NSABP B-30和BCIRG 005:多西他赛序贯方案与联合方案的比较

     2008年12月,随着NSABP B-30和BCIRG 005两项大规模随机对照研究在圣安东尼奥乳腺癌会议上的报告,对于含多西他赛不同组合方案间的疗效及毒性比较具有了新的资料。

     NSABP B-30研究共纳入5351例淋巴结阳性的EBC患者,旨在比较4疗程AC序贯4疗程多西他赛方案(AC→T)、4疗程的多西他赛+AC(TAC)和4疗程的多柔比星+多西他赛(AT)三种辅助化疗方案的疗效与安全性,中位随访时间长达73个月。

     意向治疗(ITT)分析显示,AC→T方案的OS显著优于AT方案[风险比(HR)=0.83,P=0.034],与TAC方案相比也有生存期延长的趋势(HR=0.86,P=0.086);DFS方面,AC→T方案显著优于两种多西他赛联合方案,复发风险分别降低17%和20%。

    根据年龄、激素受体状态、阳性淋巴结数等状况进行的各种亚组分析均显示,多西他赛序贯方案优于联合方案。在副作用方面,AC→T组的口腔炎、发热性中性粒细胞减少和感染等发生率相对增加。

     与NSABP B-30研究相似的是,BCIRG 005研究同样比较了多西他赛序贯方案和联合方案,共纳入3298例淋巴结阳性、HER2阴性的EBC患者,随机以AC→T或TAC方案进行辅助治疗,中位随访期65个月。

     结果表明,两种含多西他赛方案在OS和DFS方面均无显著性差异,根据淋巴结和激素受体状况分层进行的亚组分析也显示两个方案疗效相似。安全性方面,TAC组发生发热性中性粒细胞减少和3/4级血小板减少的比例显著高于AC→T组,而后者发生感觉神经病变、肌痛、3/4级关节痛和体液潴留的比例显著较高。

     BCIRG 005研究表明,尽管两种含多西他赛方案疗效相似,但由于骨髓抑制是紫杉类化疗的剂量限制性不良反应,血液学毒性较高的TAC方案在治疗指数(疗效/毒性)方面不及AC→T方案。

    讨论

     单周紫杉醇方案可能是更为优化的紫杉类辅助治疗方案

     NSABP B-30和BCIRG 005两项研究得出了相似的结论,多西他赛序贯方案 (AC→T)较联合方案在疗效或安全性上占有优势,是含多西他赛辅助治疗的较优方案。在这两项研究中,患者群体的特征与ECOG 1199研究十分相似,且采用的AC→T方案在剂量、周期数和给药间隔方面完全相同,因而NSABP B-30、BCIRG 005和ECOG 1199研究的AC→T组疗效具有较高可比性。而ECOG 1199中的序贯单周紫杉醇方案相对于使用多西他赛的AC→T方案在治疗指数上有一定优势,故在上述众多的紫杉类化疗方案中,序贯单周紫杉醇方案可能具有一定的自身优势,并可能存在独特的作用机制。

     综上所述,优化EBC辅助化疗方案研究历程就是不断比较多种方案的疗效与安全性的过程。上述的循证医学证据表明,有关含紫杉类辅助化疗方案在选择上应有所不同。含多西他赛方案中,3周序贯方案应作为常规推荐,同时应注意足够的疗程数;对于紫杉醇而言,单周序贯方案是首选,可能是优化程度更高的紫杉类EBC辅助化疗方案