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新型白蛋白溶剂型纳米紫杉醇治疗乳腺癌的研究进展

2010-07-23 12:41:30 作者：新特药房来源：中国新特药天津分站浏览次数：355 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 紫杉类药物已成为晚期复发转移乳腺癌和高危术后乳腺癌的重要治疗选择〔1-2〕。但传统紫杉类药物由于需要有机溶剂聚氧乙烯蓖麻油或聚山梨醇脂80及乙醇作为辅剂，明显增加了药物治疗相关的毒性，这严重限制 ...

紫杉类药物已成为晚期复发转移乳腺癌和高危术后乳腺癌的重要治疗选择〔1-2〕。但传统紫杉类药物由于需要有机溶剂聚氧乙烯蓖麻油或聚山梨醇脂80及乙醇作为辅剂，明显增加了药物治疗相关的毒性，这严重限制了该类药物的疗效提高和安全应用〔3-4〕。新型白蛋白溶剂型纳米紫杉醇(Capxol)是由美国生物医学公司新近开发的新辅剂型紫杉醇，目前已有的研究证明该药较传统紫杉醇类药物具有疗效高、毒性低的优势〔5〕，并已获美国FDA批准注册上市。本文将对Capxol的临床疗效及常见毒副作用进行综述报道。

       一、 Capxol的研发思路
　　由于紫杉类药物为高疏水性，传统紫杉类药物需要有机溶剂来提高药物的溶解性。美国Bristol-Myers-Squib医药公司生产的紫杉醇应用聚氧乙烯蓖麻油作为溶剂，而泰索帝则用聚山梨醇脂80。但大量研究显示聚氧乙烯蓖麻油在体内可促使大量组织胺释放，产生过敏反应，还可导致神经传导延迟感觉神经病变〔4〕。此外聚氧乙烯蓖麻油还可在血液中形成微小颗粒包裹紫杉醇分子，影响药物分子向组织间的扩散，影响抗肿瘤效应〔6〕。还有研究发现聚氧乙烯蓖麻油可溶解PVC输液器中的二乙烯己基邻苯二甲酸盐(Diethylehexyl Phthalate)，带来严重的毒性反应，这也可影响传统紫杉类药物的临床安全应用〔3〕。
　　鉴于传统紫杉类药物中有机溶剂带来的诸多缺点，开发新溶剂型紫杉醇自然成为提高药物治疗指数的主要研究方向。Capxol是一种新型白蛋白溶剂型纳米紫杉醇，该药应用人血白蛋白作为载体，形成130纳米大小的紫杉醇颗粒，携带紫杉醇分子的白蛋白，通过与细胞膜上的白蛋白受体Gp60结合，激活细胞膜上的窑蛋白(Caveolin-1)，将紫杉醇通过血管内皮细胞，转移到肿瘤组织间，进入肿瘤细胞内〔7〕。而目前的研究发现控制Caveolin-1的富含半胱胺酸酸性分泌性蛋白(SPARC)，在肿瘤组织中通常非常丰富，这就形成了肿瘤组织中的药物储藏池，为白蛋白溶剂型紫杉醇的靶向杀伤提供了可能〔8-13〕。

      二、 Capxol的临床试验研究
      1. 临床Ⅰ期试验
　　Capxol的临床Ⅰ期试验最早报道于2002年，共19例实体瘤患者入组〔14〕。Capxol剂量范围为135-373mg/m2，每3周用药一次。结果发现Capxol的最大耐受剂量(MTD)为300mg/m2，该剂量较传统紫杉醇的175mg/m2高70%，Capxol的剂量限制性毒性主要为感觉神经毒性、粘膜炎、浅表角膜炎、骨髓毒性。尽管没有进行疗前预处理，但未见到过敏反应发生。并且在常规输注条件下，Capxol的输注时间仅有30分钟，显著短于传统紫杉类药物的3小时。在试验研究剂量范围内，Capxol显示出双相的药代动力学分布。
　　随后Nyman等又进行了Capxol每周方案的临床Ⅰ期试验结果〔15〕。共39例非血液学恶性肿瘤患者入组，药物剂量范围为80-200mg/m2，30分钟输注完毕，每周一次，用药3周，休息1周，为一个治疗周期。本试验33%的患者完成了至少6周期的研究方案治疗。结果发现既往接受过多方案和较少方案治疗患者的MTD分别为100mg/m2、150mg/m2，Ⅳ度粒细胞减少和Ⅲ度外周神经病变为该研究方案的剂量限制性毒性。药物血药浓度和曲线下面积(AUC)在研究剂量范围内呈线性分布。此外，研究者还发现5例患者获部分缓解，并且这些患者均为传统紫杉醇治疗失败患者。
　　我国近期也已完成Capxol的临床Ⅰ期试验〔17〕。该试验由中山医科大学肿瘤医院负责负责。共22例患者入组，完成了94个疗程治疗。Capxol推荐剂量范围为135-350mg/m2。结果显示粒细胞减少和外周神经炎是最常见的毒性反应，但程度均较轻，剂量限制性毒性见于350mg/m2剂量组，表现为1例患者出现4度粒细胞减少及1例患者出现复视/视物模糊，但症状均可在短期内恢复。
　　综合上述Ⅰ期临床试验结果可见，Capxol的药物剂量限制性毒性主要为外周神经毒性、骨髓抑制，每周方案的推荐剂量为80-200mg/m2，3周方案的推荐剂量为135-300mg/m2。
      2. 临床Ⅱ期试验
　　随后美国MD Anderson肿瘤中心负责完成了代号为CA002-0的Capxol临床Ⅱ期试验〔16〕。共63例转移性乳癌患者入组，其中48例既往接受过解救化疗，39例为一线解救治疗。用药方案为Capxol 300mg/m2，3周一次，药物输液时间为30分钟。结果显示总临床缓解率为48%，一线和一线以上临床缓解率分别为64%、21%，中位肿瘤进展时间为26.6周，中位生存期为63.6周。尽管疗前没有进行预处理用药，试验中无过敏反应发生。毒性表现主要为典型的紫杉类药物的本身毒性，其中Ⅳ度粒细胞减少为24%，Ⅲ度感觉神经病变为11%，Ⅳ度粒细胞减少性发热为5%。患者接受化疗的中位周期数为6个，因药物毒性16例患者减少了药物剂量25%，还有2例接受了进一步减量化疗。另一项代号为CA002-OLD的Capxol临床Ⅱ期试验，则评价了Capxol较低剂量175mg/m2的抗肿瘤疗效。入组晚期乳腺癌患者43例，其中29例为一线解救化疗，14例曾接受过解救化疗。结果显示Capxol的总有效率为40%，一线解救治疗的有效率为45%，疗效似低于Capxol 300mg/m2 3周一次的试验方案。该组研究患者的中位肿瘤进展时间为23.3个月，也稍低于高剂量组。
　　Ⅱ期试验初次证明了新型白蛋白溶剂型纳米紫杉醇，在不行预处理的情况下可安全应用，对于晚期乳腺癌患者，不论既往是否接受过化疗，均可获得突出的疗效。此外，Capxol 300mg/m2 3周方案，可获得更高的临床疗效，患者也可很好耐受。
       3. 临床Ⅲ期试验
　　Capxol的临床Ⅲ期试验由美国西北大学和杜克大学等多家单位协作完成，比较评价了Capxol与传统紫杉醇对晚期乳腺癌的疗效和安全性〔5〕。共454例患者入组，随机分为Capxol组229例和传统紫杉醇组225例。入组患者肿瘤复发转移后均未接受过紫杉类解救化疗，如果患者在辅助阶段接受过紫杉类化疗，但复发转移时间距辅助化疗末次用药超过1年。Capxol的药物剂量为260mg/m2，传统紫杉醇剂量为175mg/m2，Capxol组不接受预处理治疗。结果显示Capxol组、传统紫杉醇组的临床缓解率分别为33%、19% (P=0.001)，其中一线解救化疗的有效率分别为42%、27% (P=0.029)，一线以上有效率分别为27%、13% (P=0.006)。中位肿瘤进展时间两组分别为23、16.9周，危险比为0.75，P=0.006。在二、三线解救化疗患者中，也显示出Capxol的疗效优势，中位肿瘤进展时间两组分别为20.9、16.1周，危险比为0.73，P=0.020。中位总生存时间Capxol组、传统紫杉醇组分别为65、55.7个月，显示出Capxol的优势趋势，这种趋势在二、三线解救化疗患者中得到统计学结果的支持(P=0.024)。

      三、 Capxol的毒性评价
　　1. 骨髓毒性
　　骨髓抑制是Capxol常见的毒性表现。在Ibrahim等进行的Ⅰ期临床试验中〔14〕，在Capxol 300mg/m2剂量组的27个化疗周期中，Ⅲ度粒细胞减少发生率为48%，Ⅳ度粒细胞减少发生率为4%；而在Capxol 375mg/m2剂量组的17个化疗周期中，Ⅲ度粒细胞减少发生率为24%，Ⅳ度粒细胞减少发生率为35%。随后Ibrahim等进行的Ⅱ期临床试验也显示出相似的结果〔16〕。该试验Capxol剂量为300mg/m2，Ⅲ度粒细胞减少发生率为27%，Ⅳ度粒细胞减少发生率为24%，粒细胞减少性发热发生率为5%。在Ⅲ期临床试验中〔5〕，Capxol的推荐剂量为260mg/m2，较Ⅱ期有所降低，患者的Ⅳ度粒细胞减少发生率仅为9%，80%患者为Ⅱ、Ⅲ度粒细胞减少。此外从已进行的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验来看，Capxol对血小板和血红蛋白水平的影响较小，Ⅲ度以下血小板降低发生率小于5%。Capxol 260mg/m2时，Ⅲ度血小板减少和血红蛋白降低发生率均小于1%。
　　由此可见，骨髓毒性仍是Capxol的主要剂量限制性毒性，其中尤以粒细胞减少为主要表现。
　　2. 神经毒性
　　在Nyman进行的Capxol每周方案Ⅰ期临床试验过程中〔13〕，入组患者39例，共接受了194个周期治疗，其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ度感觉神经病变发生率分别为15.4%、5.1%、12.8%，未见Ⅳ度病变发生。其中Ⅲ度感觉神经病变全部发生在125-175mg/m2剂量范围。在Ⅱ期临床试验中，Capxol剂量为300mg/m2，在入组的63例患者中，Ⅱ、Ⅲ度感觉神经病变发生率分别为19%、11%，未见Ⅳ度感觉神经病变发生。Ⅲ期临床试验对药物神经炎毒性进行了比较〔5〕，结果发现Capxol与传统紫杉醇治疗相比，药物相关的神经毒性发生率似更高，Ⅰ、Ⅱ度感觉神经炎发生率两组分别为71%、56%，Ⅲ度感觉神经炎分别为10%、2% (P<0.001)，两组间未见Ⅳ度感觉神经炎和运动神经病变的发生。但恢复到Ⅱ度或正常所需的中位时间，Capxol为22天，显著少于紫杉醇组的78天。并且Capxol出现神经毒性后，多能很快恢复，超过40%的患者，经过剂量调整后，能重新接受Capxol治疗。
　　综合资料来看，感觉神经病变是Capxol常见的剂量限制性毒性，且但多为Ⅱ、Ⅲ度，通常恢复较快，经过适当减量，一般可继续用药。
　　3. 其他
　　过敏反应是传统紫杉类药物常见的毒性反应，但在Capxol应用过程中显著降低，在Ⅲ期临床试验中，尽管未进行疗前的预处理，但过敏反应发生率不到1%，未见Ⅲ、Ⅳ度严重的过敏反应发生〔5〕。在Capxol应用过程中，肌肉酸痛发生率约为20%－30%，多为轻中度，在用药后一周内出现，但通常在下周期化疗前可缓解，未见Ⅳ度肌肉酸痛的发生〔5〕。干眼症和视物模糊在Capxol应用过程中也有发生，在Ⅱ期试验的63例患者中，8例出现干眼症，6例出现视物模糊〔16〕。此外，在Ⅲ期临床试验中，研究发现Capxol、传统紫杉醇两组，恶性呕吐发生率两组分别为20%、38%，高糖血征发生率分别为0%、19%，面部潮红发生率分别为0%、16%，Capxol显著少于传统紫杉醇，显示出Capxol在药物毒性方面的优势〔5〕。

四、结语
　　综合目前已有的研究资料来看，新型白蛋白溶剂型纳米紫杉醇Capxol较传统紫杉类药物，显示出更好的疗效提高和毒性降低。国内正在进行的临床验证试验也显示出相似的结论。由此可以预测Capxol将在乳腺癌的治疗中发挥重要的作用。

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