一、概述

亚洲国家报告的胃癌生存期长期以来均高于美国，起初认为这种生存差异是由于手术技术、病理分期和/或肿瘤生物学差异所致，但2008年ASCO会议中Artinyan等的研究提示：美国人群I-III期可切除胃腺癌患者中，亚裔美国人总生存期明显优于美国白人，该结果与疾病分期及淋巴结转移的数量及手术技术无关，东西方生存期的差异似乎与肿瘤生物学等其它因素影响有关。郑州大学一附院肿瘤科李醒亚

无独有偶，Husain等对亚裔、高加索裔、西班牙裔的多态性凝血酶受体1(PAR1)、内皮抑素(ES)和白细胞介素-8(IL-8)进行研究，探讨这些基因多态性发生频率，是否导致了不同种族胃癌术后患者至肿瘤复发时间(TTR)的差异性。结论：不同种族间等位基因频率仅PAR1和ES有统计学差异，中位TTR亚裔的时间最长。胃食管交界处肿瘤(GEJC)相比其他位置肿瘤的TTR较短(2.1年vs 3.1年，P=0.021)。

二、如何选择1、2线化疗药物

迄今为止全球公认的标准方案尚未确定，2009NCCN中以氟尿嘧啶+顺铂为基础+/-蒽环类或多西紫杉醇的2联、3联方案仍然是世界范围最广泛接受的1线标准方案(ECF、DCF方案——NCCN证据学等级1级)，其中FU可由S-1或卡培他滨替代，顺铂可由奥沙利铂替代。伊立替康为主的1线方案(联合顺铂或氟尿嘧啶类)证据学等级为2级，但是由于其联合氟尿嘧啶类(FU或XELODA)可以避免顺铂的严重消化道反应，对于不能耐受顺铂胃肠道反应的患者成为了最佳1线选择。替吉奥（S-1）+顺铂(DDP)成为了日本最合理的1线治疗方案，也成了对卡培他滨的强有力的挑战，但S-1在西方国家应用仍缺乏强有力III期试验数据。虽然全世界范围的试验得出总生存无统计学差异，仅生活质量提高CS(DDP+S-1)优于CF(DDP+FU)，但是CS方案中顺铂剂量是对照组CF方案的75%，且S-1剂量比日本研究中的剂量至少下降了37.5%。

2008年意大利医学肿瘤部的Catalano提出5个危险因素，PS=2、HB≤11.5g/l、血清CEA>50ng/ml、转移灶≥3，TTP≤6mos，含0、1-2、3-5个危险因素OS分别为12.7月、7.1月、3.3月，危险因素越少的患者从2线化疗中获益越多。尽管1线治疗的标准方案仍存在许多争议，但从对1线治疗失败的患者进行回顾性分析中我们可以看出，PS状态，基线HBG水平决定了哪些患者更能从线化疗中获益。这也向我们提示了患者的体力状况才是决定2线治疗与否的关键因素。

三、晚期复治胃癌常见的药物治疗选择

(一) 伊立替康(CPT-11)

以CPT-11为主的方案在我国多用于二线，主要原因是CPT-11所致3～4度迟发性腹泻发生率较高。尿苷二磷酸葡醛酸转移酶1A(UGT1A)是CPT-11的活性产物SN38在体内代谢失活的主要代谢酶，而UGT1A基因单核苷酸多态性分析提示，在中国人群中分布许多基因型，其中UGT1A基因较多，使SN38的失活代谢作用较强，导致SN38引起的毒性反应在人群中发生率较低。中国人应用CPT-11引起迟发性腹泻发生率低的主要原因是，UGT1A1*28位点相对应的野生型(TA6/6)分布频率较高。

CPT-11在2线治疗时单药疗效不如两药联合，但德国有报道指出：CPT-11单药与最佳支持治疗相比还是有延长总生存期的优势；与低剂量DDP双周或氟尿嘧啶联合方案，可以较大程度避免高剂量DDP所致的严重消化道反应，对于年老体弱或不能有效耐受化疗的患者来说，不失为一种有效的选择。法国学者R. Guimbaud也报道了一项III期对照试验。一组ECC (EPI50mg/m2D1+DDP60mg/m2d1+ capecitabine 2000mg/m2d2-15，q3w)为1线，FOLFIRI方案为2线，另一组顺序相反，两组对比mTTF，结果为FOLFIRI-ECC组优于ECC-FOLFIRI组(P=0.012)，但该试验正在进行中，并不能最终判定熟劣熟优。

(二) S-1

在1990年以前仍没有化疗药物能突破以FU-为基础化疗的生存优势，直到几个大型III期试验，推动了S-1的全球热浪，至此口服氟尿嘧啶类药物(S-1 or capecitabine)联合铂类(CDDP orLOHP)成为世界广泛承认的晚期胃癌标准治疗方案。日本的Sugimoto对比了S-1为基础的序贯化疗作为复发/进展期胃癌的2线治疗的疗效，显示S-1联合方案对于以S-1为基础的其它联合方案作为1线方案的进展/转移胃腺癌患者来说仍不失为一种有效的2线方案。

目前认为组织学类型作为胃癌的预后因素仍不能肯定，但大量随机临床试验已经表明联合化疗作为1线治疗的地位已经确立。S-1+CDDP的联合方案作为1线化疗标准方案在不同组织学类型间的疗效并无统计学差异，故CPT-11为主的方案与紫杉类为主的方案均可作为有效的2线方案使用，但腹膜转移的患者疗效和预后比较差。

(三) TAXANE(多西紫杉醇和紫杉醇)

紫杉类的1线治疗地位随着Ajani教授在2006 JCO发表的V325试验结果而确定，以证据学等级1级的姿态被写入NCCN指南——晚期胃癌的治疗。故西方学者更倾向于紫杉类+DDP/FU的3药联合化疗作为1线方案使用。但REAL2及ML17032试验的结果，使得亚裔人群似乎更倾向于选择DDP/OXA加FU/XELODA为主的方案，尤其是S-1研究热潮的掀起，使得S-1+DDP成为了日本的围手术期化疗方案及晚期胃癌标准1线方案。从而紫杉类以其单药有效率接近20%的优势成为了2线治疗的优势选择药物。

TAXANE剂量与有效率有量效关系，但由于短时间内给予高剂量药物导致毒副作用增多，高效低毒的化疗药物剂型成为研究的新方向。紫杉醇白蛋白结合型也应运而生，2008年NCCN指南则指出白蛋白结合型紫杉醇可用于晚期NSCLC治疗，对于紫杉类有超敏反应的人尤其适用；目前白蛋白结合型紫杉醇治疗晚期乳腺癌也在中国正式上市，与普通紫杉醇相比，治疗剂量几乎提升一倍，260mg/m2 vs 175mg/m2，作为二线药物使用时OS显著延长，56.4周 vs 46.7周，P=0.0024，毒副作用尤其是过敏反应发生率显著降低，p＜0.001。

四、靶向治疗在晚期胃癌中的治疗意义

依维莫司(everolimus)是一种口服的丝氨酸苏氨酸激酶抑制剂，可阻断PI3K/AKT/PKB信号通路，该通路在细胞生长、转化、再生中起到关键作用。everolimus在细胞内外均显示出抗肿瘤活性，可阻断胃癌细胞生长通路，在I期试验中已显示出明显抗胃癌作用，everolimus单药抗癌活性及安全性检测正在进行多中心II期试。2009年美国的Labonte MJ发表文章指出：拉帕替尼作为EGFR/HER-2-TKI可增加肠、胃腺癌细胞对CPT-11活性代谢产物SN-38的敏感性。韩国的Kim在2008年发表了Lapatinib联合FU/DDP/PTX/OXA对HER2扩增率高的胃癌细胞有增敏作用，为HER2阳性胃癌患者提供了新的临床试验方向。2009年波兰的Pytel讨论了TKI(包括EGFR-TKI及VEGFR-TKI)联合细胞毒化疗药物治疗恶性肿瘤的可行性。2007年SWOG 0127使用erlotinib单药治疗GC/GEJC，RR 9%(均为GEJC)，DCR 31%，mOS GC为3.5月，GEJC为6.7月，erlotinib仅对GEJC有效，EGFR18、19、21外显子突变及基因扩增均不能成为预测疗效的因素。

五、在晚期胃癌治疗中的探索研究

(一)替尼泊甙

拓扑异构酶抑制剂包括拓扑异构酶I抑制剂和拓扑异构酶II抑制剂，是近年来发展迅速的一类抗肿瘤药物。依托泊甙(etoposide，VP-16)和替尼泊甙(tiniposide，VM-26)是常用的拓扑异构酶II抑制剂。VM-26分子量小，能通过血脑屏障，早期试验表明，VM-26对细胞DNA的破坏作用是VP-16的6-10倍，在淋巴瘤，脑瘤，肺癌等治疗上有很好的疗效。从在胃癌治疗方面进行一系列的基础临床试验，表明VM-26/DDP/FU单药及联合均可诱导胃癌BGC-823细胞凋亡。从一系列研究中我们可以得出这样的结论：1)VM-26可抑制胃癌细胞BGC-823的生长，诱导细胞凋亡，有强大G2/M细胞阻断作用；2)VM-26分别与TAX，DDP，5-FU，HCPT联合，都可抑制细胞的生长，抑制作用较单药时增加。联合作用时药物剂量较单药时减少，诱导细胞凋亡的能力增强。

(二)双铂方案在复发难治性胃癌中的应用

因为OXA和DDP的细胞毒作用具有浓度和时间依赖性，这使得临床大剂量的应用受到限制，从而降低了药物疗效。OXA、DDP具有相同的作用机制和不同的剂量限制性毒性。采用不同浓度的OXA、DDP、VM-26单药及联合体外作用于胃癌BGC-823细胞，发现者联合可以提高疗效而不增加不良反应。我们的临床试验也正和实验室基础研究的结果是相符的。经相关性分析表明三药联合有协同作用。OXA、DDP为周期非特异性药物，VM-26为周期特异性药物，在相同摩尔浓度下，抑制作用由强到弱为OXA/VM-26/DDP>OXA/VM-26＞OXA；三者均可上调凋亡相关基因caspase-9的蛋白表达，可下调凋亡抑制基因livin蛋白的表达，杀伤肿瘤细胞；诱导凋亡是化疗药物杀伤肿瘤细胞的主要机制，诱导细胞凋亡的能力OXA/VM-26/DDP＞OXA/VM-26＞OXA。在临床实践中考虑DDP与OXA间的毒副作用，我们常常采用半量双铂加或不加FU再联合第三药化疗，既降低了单药剂量，减轻毒副作用且不降低疗效。

(三)重组人p53腺病毒

50%以上的肿瘤患者都存在P53基因的变异而功能失常，p53基因的突变与缺失不仅与胃癌的发病与预后相关，而且与胃癌细胞对化疗的敏感性亦有密切关系，利用基因植入技术，导入野生型P53基因来重建细胞内变异的P53已成为肿瘤治疗的新策略。我们使用重组人p53腺病毒感染不同p53状态(野生型W，突变型M，缺失型neo)胃癌细胞，观察外源p53基因在胃癌细胞内的表达来研究其对肿瘤细胞周期阻滞与凋亡的影响，以及对胃癌细胞化疗敏感性的作用和机制。结果显示rAd-p53可抑制三种不同p53状态胃癌细胞的生长及诱导细胞凋亡，该作用不受内源性p53状态的影响。表明重组人P53腺病毒可以用来治疗晚期难治性胃癌，而且有研究结果显示还能增加肿瘤细胞对TAX，DDP的敏感性，但在基因工程方面我们还有很长一段路要走。

六、结束语

尽管种族的差异性导致了一、二线胃癌治疗药物选择的倾向性，但是无论选择何种顺序似乎对于胃癌的总体疗效及生存期的差异并不大。何种治疗方案能够延长生存期，其金标准方案仍有待于我们积极研究。伴随着第三代化疗药物的改进，双铂方案联合替尼泊甙(加或不加氟尿嘧啶)的高效低毒性，是值得进一步探索的模式；药物构造的改进(白蛋白结合型紫杉醇)为细胞毒性化疗药物高剂量高疗效低毒性的应用拓展更为广阔的空间；生物制剂P53腺病毒、肿瘤坏死因子、恩度(血管内皮抑素)、沙立度胺等药物，有望克服患者的一线耐药情况，重新增加药物敏感性；根据不同生物学状态及种族选择靶向药物，对于HER-2阳性患者赫赛汀联合化疗逐渐成为新的有效的治疗手段。内窥镜的广泛应用，较易获得肿瘤病理组织进行研究，故进行的许多大型临床及基础试验可能大大有利于晚期胃癌治疗，尤其是靶向及生物1、2线治疗的前沿。