50多年前，为增强残留甲状腺组织和甲状腺癌病灶的摄131I能力，从牛垂体中提取的牛促甲状腺激素(bovine thyroid stimulating hormone，bTSH)便开始用于临床，但由于bTSH存在过敏和产生抗体的副作用，到20世纪80年代中期，bTSH的临床应用基本取消，取而代之的是治疗前停服甲状腺激素([thyroid hormone withdrawal，THW)以升高内源性TSH，从而刺激残留甲状腺组织和甲状腺癌病灶对131I的摄取。

    20世纪80年代末期，人TSHβ亚单位的主要碱基系列被报道，随后人垂体。糖蛋白亚单位和人TSHp亚单位基因分别克隆成功，并被共同表达于人胚胎细胞中，从细胞培养液中提取了重组人 TSH(recombinant human TSH，  rhTSH)。  纯化的 rhTSH先后在FRTL-5细胞、人胚胎甲状腺细胞以及恒河猴中证实其具有生物活性。早期研究发现，与从人垂体中提取的TSH相比，从中国仓鼠卵巢细胞中制备的rhTSH唾液酸含量较高，与猪TSH受体的亲和力低，刺激哺乳动物甲状腺细胞膜cAMP的形成能力降低，体内代谢清除缓慢。而去掉唾液酸后，上述差别基本消除。Genzyme Genetics公司对从中国仓鼠卵巢细胞中制备rhTSH的方法进行了改良，制备了可以作为药物级别使用的rhTSH，并研制出了供临床应用的rhTSH(thy-rotropinalfa，商品名Thyrogen)，于1998年12月获得美国食品和药物管理局(FDA)批准，用于分化型甲状腺癌(山L ferentiated thyroid carcinoma，DTC)的诊断和随访。除此以外，更为重要的是，rhTSH在甲状腺疾病的治疗中还可扮演重要角色：可用于刺激131I清除残留甲状腺以及治疗甲状腺癌转移灶，也可用于刺激 131I治疗非毒性结节性甲状腺肿以及提高低分化甲状腺癌化疗疗效等。 1  rhTSH用于131I清除残留甲状腺   DTC手术后通常需要131I清除残留甲状腺，以减少复发。131I治疗前要求患者THW，以使内源性 TSH高于30mlU／L。rhTSH用于清除残留甲状腺的最初也仅用于那些患有严重疾病而不能耐受甲减或 THW后TSH仍不能升高(如垂体功能低下)的患者，131I治疗后扫描证实rhTSH能够刺激残留甲状腺摄取131I，但缺乏对这些患者的长期随访研究。迄今为止，有3项前瞻性研究报道了rhTSH用于 131I清除残留甲状腺的研究。

    RobbinsRJ等对10例甲状腺全切术后的患者应用平均剂量4070MBq(110mCi)的131I清除残留甲状腺，患者自愿选择rhTSH或THW进行治疗前准备，治疗后5-13月进行rhTSH刺激后的诊断性 131I全身扫描(wholebodyscan，WBS)随访，结果显示，虽然30％的患者经rhTSH刺激后能够检出甲状腺球蛋白，但诊断性131IWBS并没有发现131I摄取病灶，提示应用rhTSH后131I清除残留甲状腺成功率为100％。虽然该研究并未比较rhTSH与 THW两者的清除成功率，但至少说明131I治疗前采用rhTSH准备来成功清除残留甲状腺是可行的。次年，Robbins RJ等对应用THW与rhTSH两种方法准备的患者131I清除的效果进行回顾性研究发现，二者的清除率相当(84％vs 81％)。

    Pacini F等对162例患者进行了非随机性前瞻性研究。患者分为3组，第1组应用THW准备，第2组应用THW和rhTSH同时准备，第3组应用rhTSH准备，所有患者应用1110MBq131I清除残留甲状腺；rhTSH0．9mg，肌肉注射，连用2d，第2次注射rhTSH后48h口服131I治疗。6-10月后进行THW准备的诊断性131IWBS随访，发现清除成功率比Robbins RJ等报道的稍低，第1组与第 2组的清除成功率基本相同，rhTSH并未增加清除成功率(第l组84％vs第2组78．5％)，第3组清除成功率明显降低，仅为54％，其原因可能是rhTSH加快了131I的清除，降低了131I的生物利用度，另外，与Robbins RJ等的研究相比，1110MBq小剂量清除也可能是清除率不高的原因。

    BarbaroD等进行的前瞻性研究方案较前两项研究稍有不同：由于左旋甲状腺素代谢后产生的碘可能会降低rhTSH刺激后的清除率，因此，131I治疗前应用rhTSH的患者短暂THW4d，服用131I后第2日重新开始服用甲状腺激素，1 110MBq131I于第2次注射rhTSH后24h口服。治疗后1年以诊断性131IWBS无肉眼可见的放射性摄取和甲状腺球蛋白小于0．51xs／L作为清除成功的标准，患者采用 rhTSH刺激进行诊断性131IWBS和甲状腺球蛋白检测随访，结果发现，rhTSH与THW二者的清除成功率并无明显差别(81．2％vs75％)。

    上述研究结果显示，应用rhTSH刺激准备， 131I治疗能够成功清除残留甲状腺。但是，获得最高清除率的rhTSH与131I的应用方案及剂量尚有待进一步确定。目前，比较rhTSH与THW二者的多中心随机前瞻性研究正在进行中，其结果将有助于进一步确定rhTSH在131I清除残留甲状腺中的作用。

    2 rhTSH用于mI治疗转移性DTC

    尽管rhTSH尚未被批准用于治疗DTC，但 rhTSH的酌情怜悯性使用(compassionate-use)已使很多转移性DTC患者受益。目前已有多项临床研究采用此方法治疗DTC的临床研究报道，但大部分病例数较小(小于15例)，结果均提示rhTSH能够刺激病灶摄取131I，而且副作用少(见表1)。

     LusterM等应用rhTSH刺激后辅助131I治疗11例晚期DTC患者后发现，治疗后5例患者疾病仍然继续进展，随访期内存活的8例患者中，6例获得部分缓解或病情稳定。Lippi F等联合rhTSH治疗12例转移性DTC患者3月后随访发现，6／10的患者治疗后血清甲状腺球蛋白水平下降或稳定。 Berg C等应用rhTSH刺激131I治疗老年DTC患者，在CT或X线图像上发现50％的病灶治疗后缩小。由于目前尚无大批量患者应用rhTSH或THW后131I治疗疗效的长期随访研究报道，因此推荐 rhTSH辅助131I治疗所有DTC患者的证据尚不充分，但是对于具有某些其他严重疾病不能耐受甲减或THW后TSH仍不升高的患者而言，采用rhTSH刺激131I治疗仍是一种有效的方法。

    de KeizerB等应用医用内照射剂量方法研究了rhTSH刺激后131I治疗DTC转移或术后复发的 14例患者骨髓受到的照射剂量，结果发现，大剂量131I治疗后，骨髓的吸收剂量仍低于骨髓的安全剂量限值(2.0Gy)，提示应用rhTSH刺激后，可适当增加131I的用量，以提高疗效。

    3  rhTSH用于低分化甲状腺癌化疗

    化疗对于晚期DTC或者不摄碘的DTC患者的疗效有限。由于TSH可刺激甲状腺细胞的增殖，因此推测TSH刺激可提高晚期DTC对化疗药物的敏感性。SantiniF等110)应用卡铂(carboplatinum)和表柔比星(epimbicin)联合治疗14例晚期不摄碘的低分化甲状腺癌肺转移患者，其中6例应用rhTSH刺激，8例应用THW方法使内源性TSH升高，结果1例患者完全缓解，5例部分缓解，7例病情稳定，总有效率为81％，远高于单用化疗药物治疗的疗效。  因此，应用rhTSH刺激以提高化疗疗效，将是治疗晚期低分化甲状腺癌的一种新方法。

    4  rhTSH用于131I治疗非毒性甲状腺肿

    非毒性结节性甲状腺肿可能产生颈部压迫症状和气道阻塞，虽然手术治疗通常有效，但对于不适合手术的患者，131I治疗同样可以缩小肿块。大量研究表明131I治疗后3—5年肿块可缩小50％-60％，症状可得到明显改善。由于非毒性结节性甲状腺肿的131I摄取率通常都较低，因此需要大剂量131I治疗才能明显缩小肿块。预先应用rhTSH可以增加131I摄取率和提高131I治疗的疗效。HuysmansDA等，对 15例患者应用小剂量rhTSH(0．01-0．03mg，肌肉注射)刺激非毒性结节性甲状腺肿摄取131I，  结果显示，单次小剂量rhTSH使非毒性结节性甲状腺肿患者的131I摄取率明显增加，131I治疗前24h应用 rhTSH可使131I摄取率升高1倍；研究发现，应用 rhTSH刺激后，甲状腺扫描提示甲状腺摄碘分布较应用rhTSH前更加均匀。Nieuwlaat WA等对22例患者应用0．01-0．03mgrhTSH刺激后24h接受131I治疗，131I的剂量根据rhTSH刺激后的131I摄取率作相应减少，结果尽管131I剂量减少了50％-60％，但对照组与rhTSH组甲状腺肿均获得了35％-40％的缩小。DuickDS等应用0．3mgrhTSH单次注射刺激后发现，131I的摄取增加了4倍。从上述研究结果可以看出，rhTSH能够提高非毒性结节性甲状腺肿的摄碘能力。但是，最佳治疗方案还有待进一步优化。

    SilvaMN等应用0．45mgrhTSH单次注射后，予以131I治疗17例老年性多结节甲状腺肿，结果发现，应用rhTSH可以增加甲状腺对131I的摄取，而且使131I在甲状腺内的分布更加均一，治疗后甲状腺明显缩小，压迫症状得到缓解。

    NielsenVE等对rhTSH刺激131I治疗结节性甲状腺肿时131I的代谢作了随机双盲研究：试验组于 131I治疗前2dh注射0．3rugrhTSH，对照组给予安慰剂，治疗前首先根据24h与96h131I摄取率估算131I的用量及甲状腺预期吸收剂量，131I治疗后再次进行 24h与96h131I摄取率测定，以准确估算甲状腺实际受到的照射剂量，试验组与对照组131I治疗的平均剂量分别为617MBq和632MBq，结果，甲状腺预期的吸收剂量与实际吸收剂量相比，rhTSH试验组平均上升了36．4％，而对照组平均下降21．5％，说明 rhTSH刺激后，不但没有使131I摄取率下降，反而增加了甲状腺的吸收剂量。至于这是否会增加131I治疗后甲状腺肿体积的缩小，尚有待进一步研究证实。

    5  小结与展望

    过去，在131I治疗前患者均需THW，由此引起的明显甲状腺功能减退限制了131I治疗的间隔时间，通常要求间隔3—6月才能再次治疗。如果采用rhTSH刺激，患者治疗前不需THW，对于全身广泛转移的、病灶具有摄碘功能的DTC患者，131I治疗的间隔时间也许可以缩短到2-3月，利于控制疾病的发展。

    由于非毒性结节性甲状腺肿在老年人中较多见，因此，如何预防rhTSH刺激后由于三碘甲状腺原氨酸、甲状腺激素升高引起的甲状腺功能亢进是需要注意的重要问题。此时，rhTSH的用量应当较用于131I治疗DTC时低得多，同时还应密切注意心血管系统的不良反应。

    总之，rhTSH的应用开创了131I治疗甲状腺癌的新时代，必将推动131I治疗甲状腺癌及其他甲状腺疾病的深入研究和广泛应用。