当前位置：药品说明书与价格首页 >> 肝病 >> 肝病新闻 >> 肝移植免疫抑制方案发展趋势

肝移植免疫抑制方案发展趋势

2010-08-08 01:46:32 作者：新特药房来源：中国医药论坛报浏览次数：61 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 肾功能良好的成年肝移植受者被随机分为3组，组A：常规剂量他克莫司（Tac）（靶谷浓度＞10 ng/ml）+皮质类固醇；组B：吗替麦考酚酯（MMF 2 g/d）+低剂量Tac（靶谷浓度≤8 ng/ml）+皮质类固醇；组C：达克珠 ...

关键字：肝移植免疫抑制方案发展趋势

肾功能良好的成年肝移植受者被随机分为3组，组A：常规剂量他克莫司（Tac）（靶谷浓度＞10 ng/ml）+皮质类固醇；组B：吗替麦考酚酯（MMF 2 g/d）+低剂量Tac（靶谷浓度≤8 ng/ml）+皮质类固醇；组C：达克珠单抗+MMF+延迟至移植后第5天开始使用低剂量Tac+皮质类固醇。主要研究终点为，与基础值相比，在移植后第52周时估计的肾小球滤过率（eGFR）改变。

    图1 低剂量、延迟使用他克莫司组受者肾小球滤过率下降最少
    图2 低剂量、延迟使用他克莫司组受者需移植后透析的受者数最小

    结果显示，与组A、B相比，组C的eGFR下降水平显著低于前两者（A对C，P=0.012；A对B，P=0.199）（图1）；组C中需透析的受者数显著低于组A（图2）；3组间经活检证实的急性排斥反应发生率、受者及移植物存活率均无显著差异。

    上述结果提示，在肝移植后，使用达克珠单抗+MMF+延迟至移植后第5天开始使用低剂量Tac+皮质类固醇治疗方案可使移植受者维持较好的肾功能。在移植后早期，短期延迟使用钙调磷酸酶抑制剂（CNI）是安全的，且可能对肾功能有长期影响。

    “倒置（bottom-up）”初步研究

    15例肾功能和终末期肝病模型（MELD）评分较差的肝移植受者，被分为常规低剂量CNI+MMF+抗CD25抗体+皮质类固醇和无CNI的“倒置”（MMF+抗CD25抗体+皮质类固醇）免疫抑制治疗2组。主要研究终点为移植后第6个月的肾功能，次要终点为感染并发症、重症监护病房（ICU）停留时间、移植后透析等。

    结果显示，“倒置”方案组受者移植后第6和12个月血肌酐水平显著低于常规方案组（第6个月：0.41～1.55 mg/dl对1.06～4.0 mg/dl，P=0.006；第12个月：0.74～1.45 mg/dl对0.92～3.20 mg/dl，P=0.006）；前者移植后需透析的移植受者数（P=0.04）及ICU停留时间（P=0.04）亦均显著低于后者。

    上述结果提示，肾功能较差（血肌酐＞1.5 mg/dl）的肝移植受者使用无CNI的“倒置”免疫抑制方案是安全的，可缩短ICU停留时间、降低术后需早期透析的受者数和改善移植受者肾功能的长期预后。

    Spare-the-nephron（STN）肝脏研究

    在该前瞻性、多中心、随访24个月的随机对照研究中，76例初始接受MMF+CNI治疗的肝移植受者在移植后第30～180天转换为MMF+SRL治疗，余74例移植受者仍维持MMF+CNI方案。

    结果显示，在移植后第12个月时，两组间移植受者及移植物存活率均无显著差异；MMF+SRL组受者肾小球滤过率自基线至移植后第12个月的平均增长百分数显著高于MMF+CNI组；两组间各种感染及移植后淋巴增生异常（PTLD）无显著差异。

    上述结果提示，在肝移植受者中，使用MMF+SRL方案进行维持免疫移植治疗是安全的。

    其他研究

    在一项前瞻、随机对照、多中心研究中，56例出现CNI相关肾功能不全的肝移植受者被随机分为MMF+＜50%起始剂量的CNI治疗组和单用≥75%起始剂量CNI的对照组。结果显示，与对照组相比，MMF+CNI组受者的血肌酐水平显著下降（P=0.001），肌酐清除率显著升高（P=0.04）。该结果提示，在治疗1年时，MMF+低剂量CNI方案可使肝移植受者的肾功能得到显著改善，且无任何排斥反应和严重继发感染发生。

    在一项前瞻、随机、单中心研究中，28例存在CNI相关肾功能异常的肝移植受者被分为维持低剂量CNI治疗组和CNI撤退后的MMF+皮质类固醇治疗组。结果显示，与维持治疗组相比，MMF组受者血肌酐水平（44.4 μmol/L对3.1 μmol/L）、收缩及舒张压、血尿酸水平均显著下降。上述结果提示，MMF替代CNI可改善肝移植受者肾功能、血压及尿酸代谢。

    总之，在肝移植受者中，继发于CNI免疫抑制治疗的肾功能恶化应得到重视；大量研究表明，联合应用MMF与mTOR抑制剂可安全替代CNI治疗；初次肝移植受者延迟或避免使用CNI可保护其肾功能，这革新了免疫治疗策略。
    MMF与EC-MPS的药代动力学比较
    四川大学华西医院泌尿外科卢一平教授
    MMF是霉酚酸（MPA）的2- 乙基酯类衍生物，在体内经脱酯后转化成为其主要的活性成分 MPA，而EC-MPS 是MPA 钠盐。两者在适应证、吸收部位及吸收率、MPA时间-浓度曲线、药物间相互作用及临床应用经验等方面存在显著差异（上表）。
    MMF具有稳定的药代动力学谱
    MMF 的吸收不依赖于胃排空，因此其MPA 波动较小。7 项临床研究均显示，与 MMF 相比，EC-MPS 的延迟吸收时间（Tlag）显著延长，在不同时间和不同患者体内存在显著的变异。由EC-MPS生产厂家资助的药代动力学研究显示，在稳定期肾移植受者中，维持使用MMF受者的MPA血药浓度峰值（Cmax）较转换为EC-MPS受者的Cmax高且稳定；EC-MPS 的平均给药前（predose）MPA血浆浓度（C0）显著高于MMF，且个体间差异较大。卡塔内奥（Cattaneo）等研究发现，与MMF 相比，接受 EC-MPS治疗的肾移植受者药代动力学曲线个体差异较大，且多变，但当EC-MPS 组受者转为MMF治疗后，受者的MPA 药代动力学改变即可获得改善；与EC-MPS 相比，接受 MMF 治疗的大多数肾移植受者的MPA 浓度时间曲线下面积（AUC0-12）可维持在理想治疗范围内（图3），且MPAC0 的个体间差异较小（图4）。
    MMF与其他药物间具有可靠的相互作用关系
    大约67%的移植受者需要使用各种药物（如抗酸药、质子泵抑制剂及H2 受体拮抗剂等）以改变其胃内PH 值。研究显示，抗酸剂对 MMF AUC 的影响显著低于 EC-MPS（-17%对-37%）；与 EC-MPS 不同，MMF 与CyA、皮质类固醇、他克莫司（Tac）及西罗莫司（SRL）等常用免疫抑制剂间的相互作用关系已非常明确。
    总之，在全球范围内，MMF是目前被使用最多的免疫抑制剂，150万移植受者得益于MMF治疗，已发表与MMF相关的研究著作超过4800 篇。从1995-2004 年，使用MMF 进行维持免疫治疗的肾移植受者约从16%上升至80%。虽然开发EC-MPS 的初始目的为避免MPA 在胃内释放以降低其上胃肠道（GI）不良反应，但截至目前为止，尚无证据表明 EC-MPS在降低GI不良反应及提高临床耐受方面优于MMF。