摘　要目的：他克林治疗轻至中度阿尔采末病（AD）的疗效。方法：轻至中度AD病人68例完成验证，其中34例（男性18例，女性16例,年龄67 a±s 7 a)用他克林自10 mg, po, qid起，另外34例（男性18例，女性16例,年龄67 a±9 a)用安慰剂（淀粉）自10 mg, po, qid起。2组每6 wk日量各增加40 mg，最高日量40 mg, po, qid。总疗程均为24 wk。结果：他克林组在认知功能、日常生活及总体疗效方面改善率均显著高于安慰剂组（P＜0.05或0.01），他克林副作用主要为胃肠道反应，包括ALT升高（14%）。结论：他克林治疗轻至中度AD病人有效。

关键词：他克林 阿尔采末病 精神状态判断表 双盲法 多中心研究

阿尔采末病（AD，又名阿尔茨海默病）与脑内特定神经元丧失导致胆碱能活动下降有关［1］,目前较成功的治疗药物包括拟胆碱药和胆碱酯酶抑制剂类［2，3］。其中，胆碱酯酶抑制剂最先成功用于与AD有关的认知减退［4］。他克林(tacrine)是首个获美国FDA批准用于治疗AD的药物。作为一种具有中枢活性的可逆性胆碱酯酶抑制剂，其脑脊液/血药浓度比达0.5左右［5］，在国外已应用于临床治疗AD病人，且有良好疗效［6］。

为评价其对中国AD病人的有效性和安全性，1996年3月至1997年2月我们多中心协作，进行他克林治疗AD的临床验证。

资料和方法

病例选择　入组标准：根据美国NINCDS-ADRDA可能的AD标准［7］和DSM-III-R的AD诊断标准［8］，精神状态简易速检表（MMSE）总分=10～26分的轻至中度痴呆病人，且有CT或MRI证据，年龄≥50 a, Hachinsiki缺血指数≤4分，没有重大躯体疾患，无拟胆碱或吖啶类衍生物过敏史。

给药方法　他克林胶囊（4种规格：10 mg，20 mg，30 mg和40 mg，美国Parke-Davis公司生产，进口许可证号X970275）与安慰剂胶囊（内含淀粉，4种规格：10 mg，20 mg，30 mg和40 mg）外观、剂量一致，由药厂统一编号，各中心按编号随机分发。2组治疗期均自10 mg, po, qid起，以后每6 wk各加量40 mg·d-1，即wk7～wk 12为20 mg, po, qid, wk 13～wk 18为30 mg, po, qid, wk 19～wk 24为40 mg, po, qid。2组均连续用药24 wk，用药期间停服其他益智药及影响脑功能代谢的药物。

有睡眠障碍时，应用苯二氮?类药物，如果伴用精神药物则剂量保持稳定。

观察方法　入组前7 d内进行统一方式检查和临床体检，作心电图，CT或MRI，血、尿常规，电解质，血沉，肝、肾功能检查，甲状腺功能，叶酸，维生素B12，梅毒筛查试验，乙肝抗原抗体和胸片，各量表测定。符合要求者随机进入他克林组和安慰剂组。治疗开始后，HBsAg/Ab阴性者，每2 wk测定ALT，阳性者每周测定ALT。每2 wk测定副作用清单（SEC），每6 wk测定Alzheimer型痴呆缺陷量表(ADS), 日常生活能力量表(ADL), MMSE,临床疗效总评量表（CGI）,照料者临床疗效总评量表（C-CGIC）。

如ALT升高至正常上限3倍或出现严重副作用，可揭开盲码，病人终止研究。

疗效评定标准

1　认知记忆疗效评定　以MMSE提高分率计算。提高分率=（治疗后得分-治疗前得分）/治疗前得分×100%。显效：提高分率≥20%；有效：提高分率≥12 %，不足20 %；无效：提高分率＜12%。此外，还结合CGI,C-CGIC综合评定。

2　日常活动与交往功能评定　以ADL及ADS总分变化计，2组作自身前后和组间对照。

3　临床总体疗效评定　以治疗24 wk末临床疗效总评量表（CGI,C-CGIC）等级变化计，2组间比较。

4　副作用　用16项副作用清单（SEC）记录各种副作用在2组出现频度。

结　果

72例入组AD病人含门诊或住院病人。采用随机分组，双盲安慰剂对照法，分为2组。他克林组37例，安慰剂组35例。完成治疗68例，他克林组和安慰剂组各34例；脱落4例（6％），其中他克林组3例，安慰剂组1例。他克林组1例服药16 wk因呕吐、腹痛及窦性心动过缓（47次·min-1），1例服药6 wk因ALT显著增高（220 U）伴意识障碍，1例因服药2 wk出现尿频、尿急、尿潴留而终止治疗。安慰剂组1例服药4 wk因不合作而脱落。全部完成临床验证的68例AD中，他克林组34例，其中男性18例，女性16例,年龄67 a±s 7 a（55～80 a），痴呆程度轻度7例，中度27例，文化程度文盲6例，小学13例，中学10例，大学5例。MMSE总分为17分±4分，ADS总分为33分±7分，ADL总分为44分±12分。安慰剂组34例，其中男性18例，女性16例,年龄67a±9a（50～85a），痴呆程度轻度8例，中度26例，文化程度文盲5例，小学10例，中学13例，大学6例。MMSE总分为17分±4分，ADS总分为34分±6分，ADL总分为48分±19分。2组病人上述各项指标有可比性。

1　认知记忆疗效比较　他克林组MMSE总分入组前17分±4分，治疗24 wk末20分±5分，安慰剂组MMSE总分入组前17分±4分，治疗24 wk末18分±5分。按MMSE提高分率计算，2组治疗18 wk评估时差异即有显著意义，P＜0.05。这种差异持续至治疗末，总有效率为 76%， 而安慰剂组为 18%。见表1。

表1　2组认知记忆疗效(MMSE评定)比较(例)

时间安慰剂组(n=34)				R安	他克林组(n=34)			R他
	显效	有效	无效		显效	有效	无效
6 wk	5	2	27	0.5657	6	6	22	0.5a
12 wk	4	2	28	0.6713	10	8	16	0.5a
18 wk	2	5	27	0.7729	19	4	11	0.5a
24 wk	3	3	28	0.8227	24	2	8	0.5b

2　日常生活和交往功能　他克林组治疗24 wk后ADL总分下降，安慰剂组治疗后ADL总分略上升，2组间ADL总分差异有显著意义， p ＜ 0.05 , 他克林组治疗前后自身对比差异亦有显著意义， P＜ 0.05。他克林组治疗 18 wk 后ADS自身对比差异即有显著意义， p ＜ 0.05。见表2。

表2　2组治疗前后ADL与ADS变化(分，x±s)

项目	安慰剂组(n=34)	他克林组(n=34)
ADL基线	48±19	44±12d
WX)6 wk	49±19	44±11ad
12 wk	49±19	44±10ad
18 wk	48±19	43±10ad
24 wk	49±17	42±11be
ADS基线	34±6	33±7d
WX)6 wk	34±7	33±6ad
12 wk	34±7	34±7ad
18 wk	33±7	35±7bd
24 wk	33±8	36±7bd

2组治疗各期与入组基线值比较经Dunnett t检验：aP＞0.05,bP ＜ 0.05。2组组间比较经组间t检验：dP＞0.05,eP＜0.05。

3　临床疗效比较　2组治疗结束时，临床疗效（CGI和C-CGIC）比较经Ridit分析，差异有显著意义（P＜0.05），见表3。CGI示他克林组总改善率为88%,无变化12 %；安慰剂组总改善率为21%, 无变化及轻度恶化共计79%。C-CGIC示他克林组总改善率为85%，无变化15%;安慰剂组总改善率为29%, 无变化及轻度恶化共计71%。

表3　2组(均n=34)临床疗效总评结果［例］

项目	他克林组(安慰剂组数据)
	显著改善	轻度改善	无变化	轻度恶化	显著恶化	R值
CGI	5(1)	25(　6)	4(24)	0(3)	0(0)	0.5(0.8456)b
C-CGIC	6(0)	23(10)	5(21)	0(2)	0(1)	0.5(0.8119)b

2组CGI，C-CGIC总改善率比较经Ridit分析：bP＜0.05。

4　副作用　全部完成临床验证的68例中，他克林组有4例在服药6 wk（2例）、12 wk（2例）ALT分别升高至45，62，70，95 U，未经任何处理，其中1例（45U）1 wk后恢复正常，另3例均在4 wk后恢复正常。安慰剂组1例服药2 wk ALT升至86U，以后ALT一直未恢复正常，治疗结束时为79 U。从发生例数看，他克林组恶心和（或）呕吐（46%），厌食（43 %）明显高于安慰剂组，ALT升高（14 %）、消化不良（27%）、眩晕（16 %）也较安慰剂组多见，但无统计学差异。另有1例出现震颤，1例出汗增多。见表4。

表4　2组副作用比较［例］

项目	安慰剂组(n=35)	他克林组(n=37)
ALT升高	1a	5
头痛	5a	6
恶心和(或)呕吐	5c	17
腹泻	2a	3
消化不良	4a	10
厌食	6c	16
腹痛	5a	8
肌肉痛	4a	1
眩晕	2a	6
意识模糊	1a	1
步态不稳	2a	0
失眠	5a	9
激越	6a	7
鼻炎	3a	0
皮疹	0a	0
其他症状	0a	2

2组副作用比较经χ2或精确概率法检验：aP＞0.05,cP＜0.01。

讨　论

本研究提示他克林对轻、中度AD病人的认知记忆功能有显著改善作用，总有效率达76%，在治疗12 wk时即可显示明显的效果，临床总体疗效满意，对AD病人日常生活和社会交往能力有一定改善。从验证资料看，该药主要有胃肠道反应，多数轻微，病人能耐受，不需特殊处理。本研究中，他克林组完成治疗者有4例ALT升高；4例脱落病人中也有1例ALT显著升高，发生率14％，远较国外报道少，这可能与本研究样本较小及人种差异有关，或是由肝细胞色素P-450系统介导的与其他药物的相互作用，有待今后扩大样本进一步验证。本文结果表明，他克林作为一种新型可逆性中枢胆碱酯酶抑制剂，对轻、中度AD病人的认知记忆功能有良好疗效，能改善病人日常生活能力，而且副作用多可耐受，值得临床应用。