近年来,分子肿瘤学、分子药理学的发展使发生肿瘤的本质正在逐步阐明,大规模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发进程,抗肿瘤药物的研发已进入崭新的时代。细胞内信号转导是目前国内、外的研究热点之一,原癌基因与抗癌基因产物的分布涉及从细胞膜外至细胞膜内的全部信号传递系统,膜外信号及膜的信号传递是信号转导过程中首要的关键步骤,最典型的例子是生长因子与其受体结合而激活受体。酪氨酸激酶是最常见的生长因子受体,通过阻断酪氨酸激酶可破坏肿瘤细胞的信号传递,从而达到抗肿瘤的目的。受体酪氨酸激酶抑制剂包括单靶点酪氨酸激酶抑制剂和多靶点酪氨酸激酶抑制剂。细胞信号传导过程复杂,涉及多蛋白结构和功能变化的生化系统,由单一因素的过表达来判断是否有肿瘤生长也许并不全面,试图通过单靶点药物阻断某个受体来阻断肿瘤细胞所有信号转导,疗效可能不够客观,也有可能引起耐药,于是产生了多靶点药物的概念。目前有关多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂的研究非常活跃,出现了一些新药,有的已取得了重大突破性进展,为肿瘤治疗开启了希望之门。

      现就多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展进行综述。

     目前已上市应用于临床的有索拉非尼(sorafenib) 、尼罗替尼( nilotinib ) 、舒尼替尼( sunitinib ) 、凡德他尼( vandetanib) 、达沙替尼( dasatinib) 、拉帕替尼( lapa－tinib) , 正处于临床研究中的有瓦他拉尼( vata－lanib) 、坦度替尼( tandutinib) 、阿西替尼( axitinib)和pazopanib。上述化合物的结构式见图1。
    1　已应用于临床的多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂
    1. 1　索拉非尼( sorafen ib, Nexavar) 　索拉非尼是首个口服多激酶抑制剂,靶向作用于肿瘤细胞和肿瘤血管上的丝氨酸/苏氨酸和受体酪氨酸激酶,是一种多靶点抗肿瘤药,主要用于肾细胞癌的治疗。本品由Bayer和Onyx公司开发, 2005年12月获美国FDA批准上市。索拉非尼具有双重的抗肿瘤作用,一方面通过抑制RAF /MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长,另一方面通过抑制血管内皮生长因子(VEGF)和血小板衍生生长因子( PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成,切断肿瘤细胞的营养供应而达到抑制肿瘤生长的目的。
    体外研究结果证实,索拉非尼是c－RAF、野生型和突变型b－RAF有效的抑制剂, IC50分别为2, 22,38 nmol·L - 1 。同时对包括FLT－3, c－KIT,VEGFR－2,VEGFR－3和PDGFR－β在内的与肿瘤相关的几个RTK起到有效抑制作用。I期临床试验发现口服索拉非尼400mg( bid)完全可耐受,也显示了一定的疗效,出现最多的毒副反应是腹泻和皮肤损害。Ⅱ期临床试验分别显示索拉非尼对于肝癌和肾癌有一定的抗肿瘤活性。晚期肾癌的Ⅲ期临床试验证明大部分患者的肿瘤都显著缩小,中位生存期也显著延长。索拉非尼治疗的耐受性良好,最常见的不良反应包括手足综合征、疲乏、腹泻、皮疹、高血压、脱发、瘙痒和恶心、食欲不振。
    1. 2　尼罗替尼( n ilotin ib, Ta signa) 　尼罗替尼是一种口服酪氨酸激酶抑制剂,主要治疗慢性粒细胞白血病(CML) ,由诺华制药(Novartis)公司开发研制,属于一种苯胺嘧啶类衍生物。2007年10月由美国FDA批准上市。其作用机制是选择性地抑制酪氨酸激酶Bcr－Abl,并对干细胞( stem cell) 因子受体Kit和血小板衍生生长因子受体( p latelet－derivedgrowth factor recep tor, PDGFR)激酶有拮抗作用。体外研究表明,尼罗替尼可降低CML细胞系的K2562和KU812F及表达野生型BCR2ABL 的前B细胞系Ba /F3的BCR－ABL自主磷酸化,其IC50分别为42, 60和23 nmol·L - 1 ;并可抑制细胞增殖, IC50分别为11, 8 和23 nmol·L - 1 ,且药效强于伊马替尼(imatinib) 。对发生BCR－ABL 突变的、耐伊马替尼的细胞,尼罗替尼仍可有效抑制其BCR2ABL酪氨酸激酶的自主磷酸化,减少细胞的增殖。在Ⅰ/Ⅱ期临床研究中,给119例耐尼罗替尼的进展期成人慢性髓性白血病(CML)和Ph阳性急性淋巴细胞性白血病(ALL)患者口服尼罗替尼,结果表明尼罗替尼的最大耐受剂量(MTD)为600 mg ( bid) ,但当用药剂量为400mg( bid) 时,就可以达到相似的药效,且耐受性更好。虽然本品耐受性良好,但仍会引起骨髓抑制,用药者中有20%的病例出现3级或4级血小板减少症, 13%的病例发生中性粒细胞减少症,还有6%的患者出现贫血症状,该药的主要不良反应还包括高胆红素血症和皮疹。在对包括慢性髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病等在内的370例癌症患者进行的多中心、开放Ⅱ/Ⅲ期临床研究中发现,口服尼罗替尼400 mg ( bid) ,连续使用3个月以上,对耐尼罗替尼的BCR2ABL阳性的慢性髓细胞白血病和急性淋巴细胞白血病等均有明显疗效;单独使用尼罗替尼或将其与伊马替尼合用,对胃肠道肿瘤也有疗效。
    1. 3　舒尼替尼( sun itin ib, Suten t) 　舒尼替尼是美国辉瑞公司研发的多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂,临床用于治疗胃肠道基质肿瘤和转移性肾细胞癌。其苹果酸盐于2006年1月由美国FDA批准上市。其作用机制是抑制VEGF以及PDGFR－β, KIT, KLT－3和RET的酪氨酸激酶活性,通过特异性阻断这些信号传导,从而使肿瘤细胞失去继续分裂和生长的能力。Ⅰ期临床试验中,实行4 /2方案,舒尼替尼具有显著的抗肿瘤活性和较好的药物耐受性。Ⅱ期临床试验中,Morgan等评价了本品的给药剂量、疗效和安全性。试验纳入97例伊马替尼治疗失败的GIST患者,按50 mg·kg- 1·d- 1 , 4 /2治疗方案治疗。结果显示: 8%的患者获部分缓解( PR) , 70%的患者获病情稳定( SD) ,且37% SD 超过6个月。肿瘤进展期( TTP)和总生存时间分别为7. 8 和19. 8 个月。Ⅲ期临床结果证实,本品能延缓已经对依马替尼治疗产生耐药(或不能耐受)的胃肠道间质肿瘤患者肿瘤的发展,显著降低死亡率。舒尼替尼耐受性良好,主要不良反应表现轻微,主要是乏力,其他不良反应有腹泻、恶心、呕吐、中性粒细胞及血小板减少,目前对其他多种肿瘤的治疗正处于临床研究阶段。
    1. 4 　凡德他尼( vandetan ib, Zactima, ZD6474) 　凡德他尼是由AstraZeneca公司研制开发的口服小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂,属于一种合成的苯胺喹唑啉化合物,临床用于治疗甲状腺癌, 2006年2月由美国FDA批准上市。凡德他尼既可通过阻断VEGF介导的信号通路,抑制血管内皮细胞的过度增殖,也可通过阻断EGFR自分泌信号通路抑制肿瘤细胞生长以达到抗肿瘤目的。研究发现,凡德他尼对KDR酪氨酸激酶有较高的选择性抑制,对其他激酶产生抑制作用浓度是对KDR酪氨酸激酶产生抑制作用的浓度的28 ～5 000 倍以上, 对VEGF及EGFR受体酪氨酸激酶均具有亚微摩尔的抑制作用, IC50分别为110 及500 nmol·L - 1。Ⅰ期临床研究结果显示,凡德他尼剂量限制性毒性表现为腹泻、皮疹和无症状表现的QTc延长。Ⅱ期临床研究中采用单独与联合用药方式,对三组随机分组非小细胞肺癌患者进行了观察,凡德他尼300mg·d- 1与吉非替尼250 mg·d- 1进行双盲比较试验中, 80%患者出现疾病进展, 45%患者死亡,研究还显示不论单独使用或与多西他赛联合用药,凡德他尼在非小细胞肺癌患者的二线/三线治疗中均有效。
    1. 5　达沙替尼( da sa tin ib, Sprycel) 　达沙替尼是由美国百时美施贵宝公司研发的多靶点受体酪氨酸激酶受体抑制剂,临床用于对既往治疗失败或不耐受的CML的所有病期患者,同时还用于治疗对其他疗法耐药或不耐受的费城染色体阳性的ALL 成人患者。2006年6月由美国FDA批准上市。其作用机制是通过抑制Bcr－Abl, SRC 激酶家族, C－Kit和PDGFR等激酶的活性,从而抑制CML 和Ph 阳性ALL骨髓中白血病细胞的增殖。体外试验表明,其可以治疗由BCR－ABL 过量表达所致的CML 和ALL,并可以用于由BCR2ABL激酶突变引起的对伊马替尼产生耐药性的白血病患者。临床试验表明,其疗效超过使用高剂量伊马替尼疗效,且未发现其耐药性。
    本品主要不良反应包括发热、胸膜积液、发热性中性粒细胞减少、胃肠道出血、肺炎、血小板减少、呼吸困难、贫血、腹泻和心脏衰竭等。
    1. 6　拉帕替尼( lapa tin ib, Tykerb, GW572016) 　拉帕替尼是葛兰素史克公司研制的新型受体酪氨酸激酶抑制剂,属于喹唑啉类小分子化合物,临床用于治疗晚期乳癌。2007年3月由美国FDA批准上市。
    其作用机制为抑制细胞内的EGFR ( ErbB－1 ) 和HER2 (ErbB－2)的ATP位点阻止肿瘤细胞磷酸化和激活,通过EGFR (ErbB－1)和HER2(ErbB－1)的同质和异质二聚体阻断下调信号。Ⅰ期临床试验中,纳入对紫杉醇和赫赛汀耐药的20例晚期乳腺癌患者进行治疗,结果显示, 6 例全部治愈, 3 例部分治愈,同时对肿瘤标本进行TUNEL法检测发现,该药抑制了AKT磷酸化、Erk1 /2磷酰化以及细胞周期蛋白D的活性。Ⅲ期临床试验显示,拉帕替尼联合卡培他滨可提高治疗晚期乳腺癌的疗效。
    常见毒副反应为恶心、腹泻和皮肤红斑。
    2　处于临床试验中的多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂
    2. 1　瓦他拉尼( va ta lan ib, PTK787 / ZK222584) 　瓦他拉尼是诺华制药公司与德国先灵制药公司共同研制开发的口服小分子VEGFR 和PDGFR 酪氨酸激酶抑制剂,属于苯胺酞嗪类化合物。其作用机制是通过抑制酪氨酸激酶的磷酸化,阻断信号传导,抑制肿瘤新生血管的形成从而抑制肿瘤的生长。在瓦他拉尼治疗转移性肾细胞癌的Ⅰ期临床试验中,37例可评价疗效患者有2例获PR, 6例获微效(MR) ,17例获SD。TTP为5. 5个月, 1年生存率63. 7%。Ⅰ/Ⅱ期临床研究证实,瓦他拉尼与FOLFOX4 (奥沙利铂、氟尿嘧啶和亚叶酸) 合用治疗转移性结直肠癌是安全的,耐受性较好。高剂量的瓦他拉尼可引起头晕及神经系统的毒性。Ⅲ期临床试验显示,瓦他拉尼作为一线治疗药物可延长患者的生存期,但无显著性差异。常见的不良反应包括Ⅰ /Ⅱ级的恶心、乏力和呕吐。目前瓦他拉尼已进入Ⅲ期临床研究。
    2. 2　坦度替尼( tandutin ib,MLN518 /CT53518) 　坦度替尼是Millennium制药公司研制开发的一种新型口服小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂,属于一种合成的哌喹唑啉类化合物,主要治疗急性骨髓系白血病。对受体酪氨酸激酶有抑制作用,包括FMS样酪氨酸激酶－3 ( FLT－3) 、PDGFR 和干细胞因子受体( c－KitR) 。坦度替尼抑制FLT－3 的磷酸化。Ⅰ期临床试验中,给40例AML和骨髓增生异常综合征(MDS)患者口服使用坦度替尼,结果表明最大耐受剂量(MTD)为525 mg ( bid) ,并且显示了一定的活性。目前坦度替尼已进入Ⅱ期临床研究。
    2. 3　阿西替尼( ax itin ib, AG2013736) 　阿西替尼是辉瑞公司研制的一种口服小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂,对VEGF和血小板生长因子蛋白受体有抑制作用,通过抑制肾细胞癌周围血管来抑制肿瘤生长。Ⅱ期临床研究结果显示,阿西替尼对晚期肾癌患者有显著的抗肿瘤活性, 该药解救免疫疗法无效的转移性肾透明细胞癌可获得40%的部分缓解率,中位随访1年,仅25%的患者肿瘤进展。目前阿西替尼已进入Ⅲ期临床研究。
    2. 4　pazopan ib( GW786034) 　pazopanib是葛兰素史克公司研制的一种口服小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂,选择性抑制VEGFR－1, 2, 3, PDGFR－α, PDGFR－β, c－Kit。在Ⅰ期临床试验中,共有12例MRCC患者接受治疗,其中有1 例获PR (耐受期69 +周) , 6例获SD (中位耐受期40周) 。与拉帕替尼联合使用,耐药良好,但本品的药动学改变。Ⅱ期随机试验的中期结果显示,在先前细胞因子治疗无效或贝伐单抗(BEV)治疗失败的60例转移性肾癌患者中, 40%获PR, 42%获SD,疾病控制率达82%。目前其已进入Ⅲ期临床研究。
    3　小结
    综上所述,酪氨酸激酶介导的信号转导与肿瘤的发生发展密切相关,抑制该受体活性可以有效抑制肿瘤生长,以酪氨酸激酶为靶点的抗肿瘤治疗也因此成为癌症研究中十分活跃的领域之一,靶向酪氨酸激酶的小分子抑制剂研究有了长足进展。目前大部分多靶点酪氨酸激酶抑制剂仍处于临床试验或体外实验阶段,其更完善的作用机制、适用范围及用药方式都尚需进一步研究,随着多靶点酪氨酸激酶抑制剂的作用机制及构效关系研究的不断深入,该类药物将会得到更成熟的评价,成为控制肿瘤的有效武器。