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肺动脉高压的药物治疗进展

2010-10-15 18:49:37 作者：新特药房来源：中国新特药网天津分站浏览次数：145 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)是以肺血管阻力进行性升高和右心功能进行性衰竭为主要特征的一类疾病，其诊断标准为肺动脉平均压(右心导管测定)，海平面，静息状态下＞25 mmHg，运动状 ...

关键字：肺动脉高压的药物治疗进展

肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)是以肺血管阻力进行性升高和右心功能进行性衰竭为主要特征的一类疾病，其诊断标准为肺动脉平均压(右心导管测定)，海平面，静息状态下＞25 mmHg，运动状态下＞30 mmHg，肺毛压≤15 mmHg，肺阻力＞3 wood。随着对PAH发病机制认识的不断深入，已突破了传统的吸氧、强心、利尿、钙离子拮抗剂和抗凝等治疗，经过近10余年的发展，与美国国立卫生研究院(NIH)80s的注册登记研究相比，PAH患者的预后已明显改善，主要归功于近10余年来靶向治疗药物的研发与推广使用。
      1 钙离子拮抗剂(CCB)
　　20世纪80年代早期到90年代中期，CCB是治疗PAH的主要的药物。钙离子拮抗剂可使肺动脉压力下降、肺血管阻力减小，心排血量增加，但只有急性血管扩张试验阳性的患者才能考虑使用CCB。大约有20%的PAH的患者对钙离子拮抗剂有反应。初次急性血管扩张试验阳性的患者，CCB使用１年后，应再次进行急性血管扩张试验来评价患者是否对CCB长期敏感。有研究报道，急性血管扩张试验阳性的PAH患者，长期用CCB治疗的患者５年生存率为97% ，而急性血管扩张试验阴性患者５年生存率为35%。建议使用长效的、血管选择性高的CCB 治疗如长效硝苯地平、地尔硫卓或氨氯地平等。
     2 前列环素类药物
     2.1 依前列醇( epoprostenol) :
　　纽约心脏学会(NYHA)心功能分级为Ⅲ～Ⅳ级的大多数PAH患者长期静脉用epoprostenol可改善其活动能力，血流动力学及其生存率。目前仍是重度PAH治疗的主要药物之一。McLaughlin等随访了l62例诊断为PAH并用epoprostenol治疗的患者，平均随访了36.3个月。用epoprostenol治疗的观察组中1 、2 、3 年的生存率分别为87.8%、76.3%和62.8%，明显高于历史对照组的58.9%、46.3%和35.4%。
    2.2 曲前列环素( treprostinil)
　　一种长效稳定的前列环素I2类似物，作用持续时间为3小时，通过皮下给药，在2002年获得FDA的批准用于治疗PAH。2004年FDA批准静脉注射曲前列环素在不能耐受皮下注射用药的NYHA心功能Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级PAH病人中使用。最近还研制出口服用的treprostinil。
    2.3 伊洛前列环素( iloprost)
　　Olschewski等在新英格兰医学杂志上发表了AIR (Aerolized Ilop rost Randomised)研究的结果，证实了吸入iloprost治疗PAH的较好疗效。iloprost化学性质稳定,可以通过口服、静脉、吸入给药，其血浆半衰期是20～25分钟。iloprost单次吸入后持续时间约60分钟，作用时间短，每天必须吸入6～9次。iloprost是FDA批准通过直接雾化吸入直接作用于肺部治疗PAH的前列环素I2的衍生物。Iloprost治疗PAH的短期疗效是肯定的，但远期效果如何、能否改善生存率并不明确，德国汉诺威大学Hoeper教授指出，Iloprost单药治疗的长期疗效有限，建议联合用药。
     2.4 贝前列环素( beraprost)
　　口服贝前列环素能选择性地扩张PAH 病人的肺血管首次在1996年被报道。之后其两项随机对照试验提示其可改善病人活动能力与症状，但是病人的血流动力学及心功能分级却没有明显改善。beraprost在日本和韩国已被批准用于IPAH。
     3 磷酸二酯酶-5 ( PDE-5)抑制剂
　　环磷酸鸟苷(cGMP)是调节NO血管舒张作用的细胞内第二信使，cGMP主要被5型磷酸二酯酶(PDE-5)降解。PDE－5抑制剂，通过抑制cGMP降解，扩张肺血管，此外还可增强和延长NO和前列环素(PGI2)及其类似物的扩血管作用。
   3.1 西地那非(sildenafil)
　　Galiè等进行的一项为期12周的sildenafil治疗PAH的随机、双盲、安慰剂对照的研究(SUPER)，入选了278个有症状的PAH患者到sildenafil治疗组(20、40 或 80 mg，口服，每天3次)和安慰剂组。研究结束时与安慰剂组相比，所有治疗组患者的活动耐力和心功能分级改善，且具有显著性差异。同年FDA批准sildenafil用于治疗PAH，推荐剂量为20 mg tid。但是一些大型的肺血管疾病中心发现，原先予50 mg tid 治疗的患者，在剂量减至20 mg tid 维持治疗时，病情出现恶化，而增加剂量时病情好转。此外，近两年公布的部分临床研究结果与SUPER研究得出的结果并不一致。研究得出的结论为sildenafil治疗PAH的最佳剂量为50 mg tid。德国肺高压工作组甚至认为在许多PAH的患者当中，25 mg tid 治疗是无效的，部分患者需增加至100 mg tid才会改善临床症状。
    3.2 伐地那非(vardenafil)
　　vardenafil对PDE-5的抑制作用是sildenafil的20倍，而且价格较sildenafil更为便宜，国外小样本研究显示其能够改善PAH患者的活动耐力及血流动力学效应，国内荆志成教授主持的EVALUATION临床研究即将落幕，从我们中心入选的患者来看，vardenafil治疗PAH是安全的、有效的。
    3.3 他达拉非(tadalafil)
　　一种长效的PDE－5抑制剂，每天只需给药一次。Galiè教授公布了tadalafil治疗PAH的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究。该研究历时16周,共入选405例PAH患者,随机分为安慰剂组和tadalafil治疗组(2.5、10、20和40 mg组,每日1次),其中tadalafil单药治疗组189例,联合波生坦组216例。结果显示,与安慰剂相比, tadalafil 40 mg治疗可有效改善患者６分钟步行距离,延缓临床恶化时间,而WHO心功能分级和博格(Borg)呼吸困难评分与安慰剂治疗相比无差异。与基线值比较, tadalafil 40 mg治疗组患者心输出量增加,肺动脉压和肺血管阻力明显下降。
    4 内皮素(ET)受体拮抗剂
　　ET异构肽家族包括ET-1、ET-2、ET-3、ET-4。ET-1是一种强有力的血管收缩和促平滑肌细胞增殖剂，PAH患者血浆及肺组织的ET-1明显增多。ET-1有二个受体:ETA受体和ETB受体。激活分布在平滑肌细胞的ETA受体和ETB受体使血管收缩、血管平滑肌细胞增殖；激活分布在内皮细胞的ETB受体则能促进血管扩张和一氧化氮释放及ET-1的清除。
    4.1 波生坦(bosentan)
　　Channick等首次报道了波生坦的随机、双盲、安慰剂对照临床试验。波生坦提高了患者的活动耐力，心肺血流动力学和心功能分级。Rubin等报道了BREATHE-1 试验，为期４个月，包括213例NYHA心功能Ⅲ级的肺动脉高压患者的波生坦随机实验，结果表明波生坦组在活动耐力、肺动脉压力、肺血管阻力、心输出量方面均有明显改善。有部分患者出现肝酶升高，大多数为一过性的。McLaughlin等人发现用波生坦作为一线治疗患者的Kap lan-Meier生存曲线比预期要长得多，导致预后不良的因素包括WHO心功能分级Ⅳ级及６分钟步行距离少于平均数358米。
    4.2 塞他生坦(sitaxsentan)
　　选择性ETA受体拮抗剂。从理论上讲，选择性阻断受体A的活性可能比阻断两种受体更有利，因为它一方面可以抑制受体A对血管收缩和管腔壁增厚所产生的作用，并同时保证了内皮素一1激动内皮细胞受体B出现的血管自然舒张反应及对ET-1的清除效应。
　　Barst等首次完成了sitaxsentan治疗PAH随机双盲安慰剂对照的临床试验( theSitaxsentan to Relieve Impaired Exercise-1 study，STRIDE-1) 。178个特发性肺动脉高压(IPAH)或与结缔组织病相关的PAH，先天性肺-体循环分流相关的PAH患者入组，随机分为sitaxsentan300 mg、100 mg、安慰剂对照组，为经过12周的治疗后，与安慰剂组比较，两个sitaxsentan治疗组均提高了患者的活动耐力和心功能分级，但300 mg组肝酶升高更常见。同样是由Barst团队完成了(Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension With the Selective Endothelin-A Receptor Antagonist Sitaxsentan，STRIDE-2)临床研究，共入选了245患者，随机分为sitaxsentan 100 mg、50mg、bosentan250 mg阳性对照组、安慰剂对照组，治疗18周后，与安慰剂组相比，sitaxsentan治疗组活动耐力和心功能分级均有改善，sitaxsentan 100 mg治疗组具有显著性差异，且与bosentan阳性对照组疗效相当。sitaxsentan正等待FDA的批准治疗PAH。
     4.3 安贝生坦(ambrisentan)
　　选择性ETA受体拮抗剂。意大利Galiè团队完成了ambrisentan治疗PAH的大规模随机、双盲、安慰剂、多中心临床研究。随机接受12周的１、2.5、５或10 mg，每天１次的ambrisentan治疗。结果发现每一组的６分钟步行距离，Brog呼吸困难指数，心功能分级，和心脏指数都有统计学意义，副作用是轻度的，与剂量无关，包括血清转氨酶升高至正常值上限３倍以上(3.1%)，且均为一过性的。鉴于ambrisentan确切的疗效，良好的安全性，在欧洲、美国获得罕见的地位，已获得FDA的批准治疗PAH。
    5 可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)激动剂
　　sGC激动剂通过NO- cGMP途径扩张肺血管。Dumitrascu等在鼠的PAH模型研究中发现，sGC激动剂BAY41-2272、BAY58-2667能降低右室收缩压、减轻右室肥厚、逆转肺血管重构。BAY63-2521治疗PAH的临床试验结果即将公布。
     6 5-羟色胺转运子抑制剂
　　研究发现，PAH患者的5-羟色胺血浆浓度较正常人高。动物试验表明，5-羟色胺与其受体结合后，促使肺血管平滑肌细胞增生、迁移，导致肺血管重塑。Hironaka等进行的5-羟色胺转运子抑制剂Sarpogrelate治疗野百合碱诱导的PAH小鼠，分为Sarpogrelate治疗组、安慰剂对照组，20天后，Sarpogrelate治疗组的存活率为70%、而安慰剂对照组仅有40%，有统计学差异。
      7 抗肿瘤药物
　　研究表明， PAH有类似于肿瘤的特性。Gomberg等尝试应用有抑制酪氨酸激酶和抗血管新生作用的药物索拉非尼治疗PAH，应用110天后与对照组相比，索拉非尼组６分钟步行距离增加13.6米，右室射血分数增加8%，平均PAH下降4 mmHg。该研究首次证实了索拉非尼可能是一种有效的PAH靶向治疗药物。
    8 联合药物治疗
　　近几年来，有关PAH联合药物治疗的研究不断增多，初步结果也显示联合用药效果优于单药治疗，但联合用药的起点以及哪些药物联合的效果更好尚不清楚，究竟是一开始就联合用药还是单药治疗效果不好时再考虑联合用药？此外，目前单药治疗PAH价格已很昂贵，如果联合用药，对很多患者来说是经济上很难承受，对我们临床医生来说也是个问题。
PAH的药物治疗是一个迅速进展的医学领域。流行病学研究有助于诊断意识的提高，基础医学研究有助于发病机制认识的深入，临床医学研究有助于新型治疗药物开发、患者预后改善，相应的循证医学推荐意见不断推出，有助于临床诊断、治疗的规范化。相信不久的将来，PAH的治疗将呈现一个百花齐放的局面。