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慢性淋巴细胞白血病研究进展

2010-10-29 21:20:40 作者：新特药房来源：互联网浏览次数：128 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 慢性淋巴细胞白血病（CLL）在西方国家的发病率较高，是成年人最常见的白血病类型，而在我国发病率较低，约占2%。其临床过程和转归具有高度的异质性，正确分层治疗显示出重要意义。近年来，对CLL的预后因素 ...

关键字：白血病

慢性淋巴细胞白血病（CLL）在西方国家的发病率较高，是成年人最常见的白血病类型，而在我国发病率较低，约占2%。其临床过程和转归具有高度的异质性，正确分层治疗显示出重要意义。近年来，对CLL的预后因素及治疗有一些新的认识，尤其是由于FISH技术的应用，发现了更多的细胞遗传学异常与CLL的预后关系。本届ASH会议又发表了两项比较FCR与FC方案治疗初治和复发CLL的Ⅲ期随机临床研究，取得了肯定结果。

预后因素

细胞遗传学异常——预后意义逐渐明确

约80%的CLL患者通过荧光原位杂交（FISH）技术可检出染色体异常，例如del（13q14）、del（11q23）、+12、del（17p13）以及del（6q23）等（见表1）。其中del（13q14）最常见，最早报道的与肿瘤相关的microRNA（miR-15a、miR-16）就定位于13q14。其次为del（11q23），其预后较差可能与定位于11q23的ATM基因有关。检出+12的CLL患者所涉及的致病基因尚不清楚。检出del（17p13）的CLL患者往往疾病进展迅速、治疗反应差、生存期短。抑癌基因p53定位于17p13，已知p53突变与疾病进展有关。

IgVH基因突变——重要的预后指标，但尚难普及

50%的CLL患者具有免疫球蛋白重链可变区（IgVH）基因的体细胞超突变，是CLL重要的独立预后因素。IgVH基因突变的患者多表现为惰性病程，生存期较长，预后较好。而IgVH基因未突变的患者需要治疗的危险性是IgVH基因突变者的三倍。例外的是，IGHV3-21发生突变的患者病情进展却相对较快。尽管IgVH基因突变是CLL的重要的预后指标，但大多数临床实验室目前尚不具备检测技术。

ZAP70——作为更有效的预后指标仍待进一步证实

ZAP70是CLL重要的预后指标之一。有研究发现，IgVH基因未突变的CLL患者ZAP70表达阳性，而IgVH基因突变者ZAP70阴性，但二者并不具备绝对的相关性，8%～25%的病例存在差异，这些患者往往具有del（17p）、del（11q）以及IGHV3-21等预后不良因素。一些研究认为，与IgVH基因突变相比，ZAP70能更为有效地预测疾病进展，但仍有争议。ZAP70在T细胞和NK细胞上的表达水平高于CLL细胞，为确保正确检测CLL细胞上的ZAP70表达水平，流式细胞术检测时正确设门非常重要。

CD38——作为预后指标存在争议

CD38是与CLL相关的细胞表面标志，可通过流式细胞仪较为便捷地检测，与CLL预后的相关性存在争议。以往认为，CD38表达与IgVH基因突变状态具有相关性，但这种关联并不绝对，而且CD38表达随病程的进展会发生相应变化。CD38的表达目前尚无统一的阳性标准（5%～30%）。

其他预后因素有待探索

血清游离轻链（sFLC）在浆细胞疾病中具有重要的预后价值。Pratt等分析了381例CLL患者的sFLC水平，发现sFLC与不良预后相关，并且sFLC水平较高的初诊患者需要及早治疗。Aiolos是一个在B淋巴细胞分化过程中发挥关键作用的转录因子，Nückel等证实Aiolos可能作为一个肿瘤抑制因子，其表达水平与CLL预后相关。Rossi等对401例CLL患者进行研究发现，端粒长度和CD79b可以作为独立预后因素。

另有研究发现，LPL、TNFRSF1B和CRY1基因与IgVH基因突变具有相关性，有可能作为IgVH基因突变的替代标志。

治疗药物

苯达莫司汀——适用于进展期CLL一线治疗

苯达莫司汀（Bendamustine）是一种具有烷化剂和抗代谢双重功能的抗肿瘤药物，最近FDA已经批准其用于治疗CLL。Knauf等报道的一项国际Ⅲ期临床研究比较了苯达莫司汀和苯丁酸氮芥作为CLL一线治疗的疗效和安全性。共319例患者入组，分别接受苯达莫司汀(100 mg/m2，d1、2)和苯丁酸氮芥(0.8mg/kg，d1、15)共6个疗程，平均随访时间29.2个月。苯达莫司汀组的总缓解率（ORR）明显高于苯丁酸氮组（67% vs 30%，P<0.0001），而且无进展生存期延长（21.5个月vs 8.3个月，P<0.0001），但OS无差异。该研究表明，苯达莫司汀一线治疗进展期CLL具有良好的疗效和安全性。

对氟达拉滨为基础的治疗方案反应较差的CLL患者也可以接受苯达莫司汀治疗。GCLLSG研究组报道，苯达莫司汀联合利妥昔单抗治疗复发CLL患者具有良好疗效。81例患者接受苯达莫司汀（70 mg/m2，d1、2）联合利妥昔单抗（第一疗程375 mg/m2，后续疗程为500 mg/m2）治疗，平均4.5个疗程，总有效率77.4% ，其中14.5%达到CR，62.9%达到PR。

利妥昔单抗——FCR方案对初治及复发、难治患者疗效良好

德国GCLLSG研究组启动一项多中心Ⅲ期临床试验（CLL8），比较了氟达拉滨、环磷酰胺联合利妥昔单抗（FCR）方案与氟达拉滨、联合环磷酰胺（FC）方案一线治疗初治进展期CLL患者的有效性及安全性。共入组817例CLL患者，分别接受6个疗程的FC方案（共409例，氟达拉滨 25 mg/m2 d1～3，环磷酰胺250 mg/m2 d1～3，每周期28天）或FCR方案（共408例，利妥昔单抗第1疗程为375 mg/m2 d0，后续疗程为500 mg/m2 d1，其余同FC方案）。

经过中位时间为25.5个月的随访，FCR组总有效率（ORR）、完全缓解（CR）率和2年无进展生存率（PFS）均明显高于FC组（见图1）。研究结果表明，与FC方案相比，FCR方案能够提高CLL患者的治疗有效率和无病生存率。

此外，另一项Ⅲ期试验（REACH）比较了FCR方案与FC方案治疗复发或难治的CLL患者（552例）的疗效，经过中位时间为25.5个月的随访，发现FCR组无进展生存期较FC组延长10个月，证实FCR方案对初治及复发或难治的CLL患者均有良好的疗效。

阿仑单抗——治疗氟达拉滨耐药CLL患者显示一定疗效

GCLLSG-CLL2H临床研究评价了阿仑单抗（Alemtuzumab，抗CD52单抗）治疗氟达拉滨耐药的CLL患者的疗效。共入组103例患者，随访时间37.9个月，总有效率为 34% (CR 4%, PR 30%)，中位PFS为 7.7个月, 中位OS为19.1 个月。其中，74例患者接受了后续的补救治疗或异基因造血干细胞移植，移植患者2年总生存率显著高于接受其他治疗的患者（86% vs 27%，P=0.009)。

Frankfurt等报道了阿仑单抗联合利妥昔单抗治疗CLL的Ⅱ期临床研究。阿仑单抗剂量逐渐增加（3mg?邛10mg?邛30mg，d1、3、5；后续为30 mg，周一、三、五，共17周），从第三周开始每隔一周应用利妥昔单抗375 mg/m2，共8周。21例患者入组，15例（75%）达CR，3例（15%）PR，2例（10%）病情稳定，显示了良好的疗效和耐受性。

其他药物——疗效尚待进一步研究

不同的研究者还对鲁昔单抗（Lumiliximab）、Ofatumumab、来那度胺（Lenalidomide）及夫拉平度（Flavopiridol）等药物（如表2）的临床研究进行了报道。

　　
一项Ⅱ期临床试验观察了鲁昔单抗联合FCR方案治疗复发/难治性CLL的疗效，将以往的FCR方案研究作为历史对照。31例患者入组，鲁昔单抗第1疗程为375 mg/m2，后续疗程为500 mg/m2，总有效率低于FCR方案（65% vs 73%），但CR率明显高于FCR方案（52% vs 25%）。目前一项FCR联合或不联合鲁昔单抗的随机对照研究正在进行中。

Costerborg等应用Ofatumumab治疗138例对氟达拉滨和阿仑单抗耐药的CLL患者，ORR达51%，OS为14个月，在治疗难治性CLL方面显示了一定的应用前景。

Ramsay等发现来那度胺可以恢复CLL患者T细胞的快速迁移能力，增强对肿瘤细胞的免疫监视。来那度胺最常见的副作用是骨髓抑制，II期临床研究表明从2.5 mg/d起始剂量分步递增给药，治疗初治CLL具有较好的安全性和临床疗效，70岁以上的老年患者仍然对其有良好的耐受性。

Lin等报道夫拉平度用于治疗107例具有高危细胞遗传学特征的复发CLL患者可以取得较为持久的疗效，目前一项II期临床注册研究正在进行中。

发现新治疗靶点

Hazan-Halevy等发现丝氨酸727残基磷酸化可以激活STAT3信号途径，促进CLL细胞增殖并影响其凋亡，因此STAT3以及转运系统可作为治疗靶点。

Raf-1蛋白激酶是酪氨酸激酶相关的信号传导途径中的重要信号分子之一, 活化后具有丝/苏氨酸蛋白激酶活性。Wang等发现CLL细胞Raf-1显著过表达，在抗凋亡及细胞周期调控中发挥重要作用。

Jak研究发现CLL患者（尤其是进展期患者）调节性T细胞数量较高，可能与CD27-CD70相互作用有关。

包括CLL在内的多种肿瘤细胞表面CD200表达上调，阻断CD200可以促进T细胞扩增，增强抗原特异性T细胞反应，并抑制调节性T细胞，因此CD200单抗可能克服肿瘤免疫耐受，为CLL提供新的治疗方法。