高歇氏病发生在葡糖脑苷酯酶产量不足的人群。没有此酶，有害量的某些脂质可能积蓄在肝、脾、骨、骨髓、和神经系统而且可能阻止细胞和器官正常工作。一般人群中约1/50,000至1/100,000人有高歇氏病。 VPRIV为1型高歇氏病提供长期替代酶治疗，这是这种遗传病的最常见型。另外一种可替代治疗药物是Cerezyme (伊米苷酶imiglucerase)当前是为短期治疗。 FDA药物评价第III办公室主任Julie Beitz医学博士说：“VPRIV的批准将为高歇氏病患者提供一种安全和有效替代治疗”，“既往接受Cerezyme酶替代治疗1型高歇氏病的患者可安全转用。” 在三项临床研究共82例4以上高歇氏病患者中评估VPRIV的安全性和有效性。研究中包括既往用Cerezyme 转用VPRIV的患者 11 一般描述： VPRIV的活性成分是velaglucerase alfa，是通过一株人纤维母细胞受基因激活技术生成的。Velaglucerase alfa是497个氨基酸的糖蛋白；分子量接近63 kDa。Velaglucerase alfa的氨基酸序列与天然存在人葡糖脑苷酯酶相同。Velaglucerase alfa含5个潜在的N-连接糖基化位点；其中四个被N-连接聚糖占领。制造的Velaglucerase alfa含有主要是高半露糖－型N-连接聚糖链。高半露糖－型N-连接聚糖链是被特异性识别并通过在巨噬细胞表面上受体内化，在高歇氏病中积蓄葡糖脑苷酯酶细胞。在溶酶体中Velaglucerase alfa催化糖脂类葡糖脑苷脂水解成为葡萄糖和神经酰胺(ceramide)。 1.    适应证和用途： VPRIV(注射用velaglucerase alfa)是一种水解性溶酶体葡糖脑苷酯酶(Glucocerebrosidase)-特异性酶适用于长期酶替代治疗(ERT)儿童和成年的1型高歇氏病。 2. 剂量和给药方法： 1) 每隔周60单位/kg给药在60-分钟静脉输注。 2) 当前正在用伊米苷酶(imiglucerase)治疗高歇氏病的患者可转用VPRIV。当从伊米苷酶转用至VPRIV时，既往用稳定剂量伊米苷酶治疗患者建议开始用相同剂量VPRIV治疗。 3) 医生可基于达到和维持患者的治疗目标调整剂量。临床试验已评价每隔周15单位/kg至60单位/kg。 3. 剂型和规格 1) 为输注再配制和稀释冻干粉。 2) 可获得200单位和400单位单次用小瓶。 4. 禁忌证： 无。 5. 警告和注意事项： 1) 超敏反应：用VPRIV治疗应仔细地再评价是否存在对产品超敏性的显著证据。 2) 输注相关反应。 6 不良反应 6.1 临床研究经验 下面描述的资料反映在5项临床研究中94例1型高歇氏病1型高歇氏病患者每隔周接受VPRIV剂量范围从15 Units/kg至60 Units/kg的暴露。54例患者未用替代治疗和接受VPRIV共9个月和40例患者从伊米苷酶转用VPRIV治疗和接受VPRIV共12个月[见临床研究(14)]。患者首次用VPRIV治疗时是4和71岁，和包括46例男性和48例女性患者。 用VPRIV治疗患者中最严重不良反应是超敏反应[见警告和注意事项(5.1)]。 表2显示被认为与VPRIV有关的最常报道的不良反应(发生率≥10%患者)。最常见不良反应是输注相关反应。 因为临床试验是在广泛不同条件下进行的，在某药临床试验观察到不良反应率不能与另一药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。 12 临床药理学 12.1 作用机制 高歇氏病是一种GBA基因突变引起的常染色体隐性遗传病，导致溶酶体酶β-葡糖脑苷脂酶的缺乏。葡糖脑苷脂酶催化神经鞘脂质葡糖脑苷脂转化为葡萄糖和神经酰胺。酶缺乏引起主要在巨噬细胞的溶酶体隔室内葡糖脑苷脂的蓄积，产生泡沫细胞或“高歇氏细胞”。在这种溶酶体贮存疾患(LSD)，临床特点是在肝，脾，骨髓和其它器官中反映性高歇氏细胞积蓄。肝和脾中高歇氏细胞的积蓄导致器官肿大。骨髓和脾中存在高歇氏细胞导致临床上显著贫血和血小板减少。 Velaglucerase alfa催化葡糖脑苷脂的水解，减低积蓄的葡糖脑苷脂量。 12.3 药代动力学 在一项在儿童(N=7，4至17岁)和成年(N=15，19至62岁)1型高歇氏病患者进行的多中心研究，在第1和37周每隔周60-分钟静脉输注VPRIV 60 Units/kg后进行药代动力学评价。血清velaglucerase alfa浓度迅速下降平均半衰期11至12分钟。平均velaglucerase alfa清除率范围从6.72至7.56 mL/min/kg。平均分布容积稳态时范围从82至108 mL/kg(8.2%至10.8%体重)。但是，因为在评价中使用一种不适当可靠的分析方法，目前不能获得准确和确定的药代动力学参数值。 从第1至37周每隔周多次给予60 Units/kg观察到velaglucerase alfa的药代动力学中无积蓄或变化。 根据有限资料，在本研究中男性和女性患者间无令人注目的药代动力学差异。年龄对velaglucerase alfa药代动力学的影响没有结论。 不清楚抗-药物抗体形成对velaglucerase alfa药代动力学参数的影响。 14 临床研究 在3项临床研究总共99例1型高歇氏病患者中评估VPRIV的疗效：82例患者年龄4岁和以上接受VPRIV和17例患者年龄3岁和以上接受伊米苷酶。在当前未接受高歇氏病-特异性治疗患者中进行研究I和II。研究III开始VPRIV前立即患者接受伊米苷酶治疗。在这些研究中，静脉60分钟输注给予VPRIV，每隔周给予剂量范围从15 Units/kg至60 Units/kg。 14.1 VPRIV作为初始治疗的研究 研究I是1项12-个月，随机化，双盲，平行-剂量组，多国研究，在25例患者年龄4岁和以上有高歇氏病-相关贫血和或血小板减少或器官肿大。患者至少在前30个月不允许用疾病特异性治疗；除1例外其它所有既往治疗。平均年龄为26岁和60%是男性。患者被随机化每隔周接受VPRIV剂量或45 Units/kg(N=13)或60 Units/kg (N=12)。 在基线时，平均血红蛋白浓度是10.6 g/dL，平均血小板计数是97 × 109/L，平均肝体积为3.6 %体重(% BW),和平均脾体积为2.9 % BW。对所有研究，用MRI测定肝和脾体积。在表4中显示治疗12个月后临床参数的变化。主要终点中从基线观察的变化，血红蛋白浓度，从未治疗高歇氏病的自然史的观点被认为是临床上有意义的。 研究II是一项在34例年龄3岁和以上患者中9-个月，随机化，双盲，阳性对照(伊米苷酶)，平行组，多国研究。患者需要有高歇氏病-相关贫血和或血小板减少或器官肿大。患者至少既往12个月不允许有疾病特异性治疗。平均年龄为30岁和53%是女性；最年轻患者接受VPRIV时为4岁。患者被随机化每隔周接受或60 Units/kg VPRIV(N=17)或60 Units/kg伊米苷酶(N=17)。 在基线时，平均血红蛋白浓度是11.0 g/dL，平均血小板计数是171 × 109/L，和平均肝体积为4.3 % BW。对没有脾肿大患者(各组7例)平均脾体积为3.4 % BW。治疗9个月后，对用VPRIV治疗患者平均绝对血红蛋白浓度从基线增加为1.6 g/dL ± 0.2(SE)。从基线至9个月变化平均治疗差别[VPRIV – 伊米苷酶]为0.1 g/dL ± 0.4 (SE)。 在研究I和II中，检查年龄和性别子组，这些子组中对VPRIV反应没有确定差别。在这些研究中非高加索人数太少不能适当地评估种族对效应的差异。 14.2 从伊米苷酶治疗转至用VPRIV患者中的研究 研究III是1项12-个月，开放，单组，多国研究，40例年龄9岁和以上曾接受伊米苷酶在剂量范围15 Units/kg至60 Units/kg间至少30连续个月治疗患者。还要求患者在纳入前至少有6个月的稳定两周给予伊米苷酶。平均年龄为36岁和55%为女性。伊米苷酶治疗被停止，而每隔周给予患者既往伊米苷酶剂量相同单位数的VPRIV的治疗。研究标准规定如为维持临床参数需要允许调整剂量。 贯穿VPRIV治疗12个月血红蛋白浓度和血小板计数保持稳定。用VPRIV治疗12个月后中位血红蛋白浓度为13.5 g/dL(范围：10.8，16.1)相比基线值为13.8 g/dL(范围：10.4，16.5)，和中位血小板计数为174 × 109/L(范围：24，408)相比基线值162 × 109/L(范围：29，399)。12-个月治疗期间没有患者需要调整剂量。 生物药物注射用VPRIV (velaglucerase alfa) 美国食品药品管理局批准日期：2010年2月 26日；公司：Shire plc 附件说明：http://www.vpriv.com/pdfs/VPRIV_Full_Prescribing_Info.pdf 小儿戈谢病 (别名：小儿高歇病，小儿高歇氏病，小儿家族性脾性贫血，小儿葡萄糖脑甙脂贮积病) 小儿戈谢病是由什么原因引起的？ (一)发病原因 GD为常染色体隐性遗传性疾病。是由于β-葡糖苷酶-葡糖脑苷酯酶缺乏致葡糖脑苷脂在肝、脾、骨骼和中枢神经系统的单核巨噬细胞内蓄积。 (二)发病机制 溶酶体(lysosome)是一种细胞器，即细胞内的超微结构，为单层包被的囊泡，外面是一层脂蛋白膜。它是细胞的处理与回收系统。内部液体呈酸性，含有60多种酸性水解酶，可降解各种生物大分子，如核酸、蛋白质、脂质、黏多糖及糖原等。组成细胞的各种生物大分子都处于动态平衡中，不断被分解又不断被再合成。通过内吞作用摄入的生物大分子也需要分解成不同的组分后，才能被利用。这些大分子的分解都是在溶酶体中进行的。 溶酶体中的每一种酶皆有各自的编码基因。每一种酶的缺陷直接导致某一特定的生物大分子不能正常降解而在溶酶体中贮积。其共同结果都是溶酶体随之发生肿胀，细胞也变得臃肿失常，细胞功能受到严重影响，最终导致疾病，称为溶酶体贮积症(lysosomal storage disease，LSD)。 葡糖脑苷酯酶是一种可溶性的糖脂类物质，是细胞的组成成分之一，在体内广泛存在。正常人每克脾组织(湿重)含GC 60～280?g，而GD患者可高达3～40.5mg。生理情况下，来源于衰老死亡的组织细胞的葡糖脑苷酯被单核巨噬细胞吞噬后，在溶酶体内经GBA作用水解生成葡萄糖和神经酰基鞘氨醇(ceramide)，其反应式如下： GC H20 ceramide glucose 脑组织中蓄积的GC主要来源于神经节苷脂(ganglioside)，此外尚可来源于体内，如肝、肾和肌肉等各种组织。由于GBA基因突变导致体内无GBA生成或生产的GBA无活性，造成单核巨噬细胞内的GC不能被有效水解，大量GC在肝、脾、骨骼、骨髓、肺和脑组织的单核巨噬细胞中蓄积，形成典型的戈谢细胞。 戈谢病致病基因位于1号染色体。目前已经发现，许多不同的GBA点突变与发病有关。编码GC的基因位于常染色体1q21，基因长7kb，含有8个外显子。在此基因下游16kb处有一高度同源的假基因。GD患者可见到错义突变、剪接突变、转移突变、基因缺失、基因与假基因融合等。以错义突变最常见，导致GC的催化功能和稳定性下降。不同人种基因型的变异不同，如Ashkenzi犹太人群体中N370S最常见，仅见于Ⅰ型患者，纯合子病情轻。而在亚洲人群中则无这种变异型。L444P在Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型患者中均可见到纯合子病情重，常有神经系统症状。GD患者中已确定的基因突变有100余种，中国人GD的基因型已报道10例，其中5例Ⅰ型为G46E/L444P，F37V/L444P，N188S/L444P、Y205S/L444P及R48W/R120W;2例Ⅱ型均为F213I/L444P;3例Ⅲ型为N409H/N409H，G202R/N409H及L444P/L444P，其中以L444P基因型最常见，在等位基因中占领40%，并出现在各型GD中。F37V及Y205C为中国人特有的新生突变。 小儿戈谢病有哪些表现及如何诊断？ 本病征由于酶缺乏的程度不同，症状可有较大差异，但同一家族中发病的都有相同的类型。根据GD发病的急缓和内脏受累程度及有无神经系统症状将GD分三种类型：慢性型(非神经型、成人型、Ⅰ型)、急性型(Ⅱ型、神经型)和亚急性型(Ⅲ型、神经型)。同时根据亚急性型患者的临床表现又再分为Ⅲa、Ⅲb和Ⅲc。 1.临床表现 由于β-糖脑苷酯酶缺乏的程度不同，临床表现有较大差异。生长发育落后，甚至倒退。肝脾进行性肿大，尤以脾大更明显，肝功能异常，脾功能亢进，可有淋巴结肿大。骨和关节受累，可见病理性骨折。X线显示骨质疏松、局限性骨破坏，股骨远端膨大，似烧瓶样，是典型X线征象，有些合并股骨颈骨折或脊柱压缩性骨折。化骨核愈合较晚。门脉高压、肺动脉高压。肺受累有咳嗽、呼吸困难和发绀。X线胸片有肺浸润病变。眼部可见眼球运动失调、斜视、水平注视困难、球结膜对称性棕黄色楔型斑块、基底在角膜边缘、尖端指向眼眦、先见于鼻侧后见于颞侧。皮肤可见鱼鳞病，暴露部位皮肤可见棕黄色斑。中枢神经系统受侵犯可有意识障碍、语言障碍、颈强直、角弓反张、四肢强直、剪刀腿、行走困难、全身肌肉萎缩、牙关紧闭、吞咽困难、喉痉挛、惊厥发作等，脑电图异常。 2.临床分型 根据各器官受累的程度，发病的急缓，以及有无神经系统受累，分为3型。 (1)Ⅰ型：慢性型又称非神经型。最常见，尤其是犹太人种发病率高，儿童与成人均可发病，以学龄前儿童发病者多，起病缓慢，病程长，无神经系统受累症状。发病越早，酶活力越低。通常Ⅰ型患者GBA的活力相当于正常人的12%～45%。按病情进展可分为3期： 初期：一般状况好，仅有脾肿大和轻度正色素性贫血，生长发育接近正常。 中期：肝脏逐渐增大，但脾脏肿大更明显，浅表淋巴结多不肿大，随着贫血的加重，面色逐渐苍白。由于脾功能亢进，白细胞和血小板亦多减少，网织红细胞轻度增高。在暴露部位和皮肤呈特殊的棕黄色。部分病人关节症状出现较早，可有骨和关节隐痛。 晚期：各种症状逐渐加重，贫血显著，白细胞与血小板明显减少，常合并感染和有皮肤黏膜出血倾向。淋巴结可轻度肿大。若肝脏浸润广泛，可出现肝功能损害，食管静脉曲张和凝血因子的减低，尤其是Ⅸ因子缺乏较常见。骨髓浸润时可致骨痛、关节肿痛，有时须与风湿性关节炎鉴别。两眼球结膜可出现对称性棕黄色楔形斑块，基底在角膜边缘，尖端指向眼眦，先见于鼻侧，后见于颞侧。 (2)Ⅱ型：急性型又称神经型。多在1岁以内发病，最早于生后1～4周出现症状，病情随起病早晚而不同，除Ⅰ型的症状、体征外，神经系统症状明显，多在2岁以前死亡。此型的GBA活力最低，几乎难以测出。 (3)Ⅲ型：亚急性型也称神经型。起病较Ⅱ型缓慢，可在婴幼儿期发病，除内脏受累外，可有1项轻、中度神经系统表现。多数在10岁左右出现，此型智力障碍较轻，智商在70左右。根据患者神经系统受累程度，又将其分为： ①Ⅲa型：有2项或以上神经系统受累表现，轻度内脏受累。 ②Ⅲb型：仅有眼球运动失调，伴进行性内脏受累。 ③Ⅲc型：眼球运动失调伴进行性心脏瓣膜钙化和内脏受累。 此型患者GBA活力相当于正常人的13%～20%。对于年龄偏小的病人，可能出现神经系统症状较晚，故应观察再定型。 根据肝大、脾大或有中枢神经系统症状、骨髓检查见有典型戈谢细胞、血清酸性磷酸酶增高可做出初步诊断。进一步确诊应做白细胞或皮肤成纤维细胞GC活性测定。值得注意的是，有时在骨髓中看到一种与戈谢细胞很相似的假戈谢细胞(pseudo gaucher’s cell)，它可出现在慢性粒细胞白血病、地中海贫血、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、浆细胞样淋巴瘤(plasmocytoid lymphoma)及慢性髓性白血病。它与戈谢细胞的不同点是胞质中无典型的管样结构。鉴别诊断时可做GC酶活性测定。 脑电图检查可早发现神经系统浸润，在神经系统症状出现前即有广泛异常波型。Ⅲ型患者在未出现神经系统症状前很难与I型鉴别。通过脑电图检查可预言患者将来是否有可能出现神经系统症状。 产前诊断：患者的母亲再次妊娠时可取绒毛或羊水细胞经酶活性测定做产前诊断，若患者的基因型已确定，也可做产前基因诊断。 小儿戈谢病应该做哪些检查？ 1.血常规 可正常，脾功能亢进者可见三系减少，或仅血小板减少。 2.骨髓涂片 在片尾可找到戈谢细胞，这种细胞体积大、直径约20～80μm，有丰富胞浆，内充满交织成网状或洋葱皮样条纹结构，有一个或数个偏心核(图1);糖原和酸性磷酸酶染色呈强阳性的苷脂包涵体。此外，在肝、脾、淋巴结中也可见到。 3.酶学检查 GC是一种外周膜蛋白，在人类细胞中常与激活蛋白Saposin C聚集在一起。当测酶活性时，需加去污剂牛磺胆酸钠将其溶解。测患者的白细胞或皮肤成纤维细胞中GC活性可对GD做确诊。此法也用于产前诊断。通过测绒毛和羊水细胞中的酶活性，判断胎儿是否正常。 患儿父母为杂合子，其酶活性介于正常人与患儿之间。由于杂合子的酶活性与正常低限有重叠，因此不能用于杂合子的检查。 少数GD患者酶活性正常，则应考虑为激活蛋白Saposin C的缺陷。它能增强GC水解4MU/GLC的能力。 GD患者血浆中多种酶活性升高，包括酸性磷酸酶及其他溶酶体酶，如氨基己糖苷酶。这些将支持GD的诊断。 4.皮肤成纤维细胞GC与半乳糖脑苷脂的比值 正常值为0.16±0.08。Ⅰ型病人的比值降至0.04±0.02。 5.基因诊断 优于酶学诊断，它是定性而酶学诊断是定量，而且标本稳定。通过突变型的分析可推测疾病的预后，如筛查L444P可确诊GD，由N370S基因型患者，既是纯合子，预后也好，一般无神经系统症状。患儿基因型确定后，其母再次妊娠时可做产前基因诊断，也可于杂合子检出。 基因诊断可用两步PCR法。基因型与临床表型之间没有确定的联系。 6.其他 应做肝功能及凝血项检查等。 1.脑电图 患者在神经系统症状出现前可有脑电图波形异常，如慢波、棘波等。 2.骨骼X线检查 可见髓腔增宽、普遍性骨质疏松，并可见局限性骨质破坏，典型所见是股骨远端膨大，有如烧瓶样，常合并股骨颈骨折与脊柱压缩性骨折。 3.X线胸片 可见肺内浸润性病变。 4.其他 应做骨龄测定;腹部B超测量肝脾大小;肺功能检查等。 小儿戈谢病容易与哪些疾病混淆？ 本病应与下列疾病作鉴别。 1.尼曼-皮克病(鞘磷脂贮积症) 见于婴儿，且肝、脾也肿大，但此病肝大比脾大明显;中枢神经系统症状不如戈谢病显著。主要鉴别点为此病黄斑部有樱桃红色斑点，骨髓中所见特殊细胞与戈谢病显著不同，且酸性磷酸酶反应为阴性，结合其他组织化学染色可资鉴别。 2.某些代谢性疾病 如脂质贮积病中的GM1神经节苷脂贮积症，岩藻糖苷贮积症及黏多糖贮积症IH型(Hurler综合征)，均有肝大、脾大及神经系统表现，但GM1神经节苷脂贮积症50%，有黄斑部樱桃红色斑，骨髓中有泡沫细胞，三者均有丑陋面容、舌大、心脏肥大，X射线片均有多发性骨发育不良改变，岩藻糖苷贮积症尚有皮肤增厚及呼吸困难等。 3.具有肝脾肿大的疾病 如血液病中的白血病、霍奇金病、汉-许-克病(Hand-Schüller-Christian disease)、重型珠蛋白生成障碍性贫血，鉴别一般不困难。汉-许-克病除肝大、脾大外，尚有骨骼缺损及(或)突眼及(或)尿崩症。另外，尚应与黑热病及血吸虫病鉴别。 4.具有戈谢细胞的疾病 戈谢细胞可见于慢性粒细胞白血病、重型珠蛋白生成障碍性贫血、慢性淋巴细胞白血病，此类患者中β-葡糖脑苷脂酶正常，但由于白细胞太多，如慢性粒细胞白血病中神经鞘脂的日转换率为正常的5～10倍;重型珠蛋白生成障碍性贫血时，红细胞的神经鞘脂转换率也增加，超越组织巨噬系统的分解代谢能力，而出现葡糖脑苷脂的沉积，形成戈谢细胞。艾滋病及分枝杆菌属感染及霍奇金病时也可有戈谢细胞。鉴别有赖于临床、辅助检查及β-葡糖脑苷脂酶的测定。 小儿戈谢病可以并发哪些疾病？ 1.主要并发症为脾梗死或脾破裂而危及生命。 2.合并病理性骨折，常见于股骨下端骨折，也可见股骨颈及脊柱骨折。 小儿戈谢病应该如何预防？ 遗传性代谢性疾病产前诊断(antenatal diagnosis of hereditary metabolic disease)是防止遗传病发生的有效措施之一，是人类遗传学知识的实际应用，是优生的重要措施。本症确定患儿基因型后，其母再次妊娠可做产前基因诊断，也可予杂合子检查。 羊膜腔穿刺术(amniocentesis)可于妊娠中期17～20周通过腹壁进行，羊水细胞是胎儿脱落的上皮细胞，经培养后可做酶活性测定或基因分析。此方法造成的胎儿丢失率为0.5%。至今仍然是产前诊断的一个重要手段。 绒毛来自胚胎滋养层，可于妊娠10～12周，通过腹壁吸取绒毛。可用于酶活性测定或基因分析。优点是比羊膜腔穿刺提前了2个月，不必培养，可较早获得产前诊断结果。一旦胎儿患病，孕妇可及时选择人工流产，后续操作比较容易进行，而且可早日解除孕妇的心理负担。 产前诊断的先决条件是对先证者做出准确的诊断，母亲再次妊娠时才可能在产前诊断时有目的地查某种酶或某种基因检测。尤其产前基因诊断，除了缺失和用PCR/ASO方法能直接检测出基因缺陷外，其他连锁分析方法都以临床诊断为前提。原因就是某些遗传病存在遗传异质性，同样的疾病表型可由多个基因座突变引起，例如肌营养不良症，较常见的是DMD/BMD，但还有其他基因突变可导致肌营养不良。如果临床诊断不准确，用A病的多态性位点进行B病的基因诊断，势必被引入歧途，导致诊断错误。其次还要避免样品污染，胎儿材料中母源DNA的污染不容忽视。血性羊水常是导致诊断错误的根源之一，严重的血性羊水一定要通过培养去除孕妇的白细胞。绒毛采集后，一定要在倒置显微镜下检查挑选，剔除子宫内膜组织。 在产前清楚判明胎儿是否患病，有的还可在孕早期做出产前诊断，在优生上具有“预防”的意义。因可在临床上根据明确的产前诊断结果阻止胎儿出生，它不仅是惟一可行的优生措施，而且能减轻家庭及社会的负担，提高人口素质。 小儿戈谢病应该如何治疗？ (一)治疗 以往对此病仅给予对症治疗，包括支持、营养、输血或输红细胞。对Ⅱ型病人还需止痛、解痉等等。 1.脾切除 适用于巨脾，伴脾功能亢进，年龄在4～5岁以上，为了预防脾破裂、改善出血和感染对Ⅰ型和部分Ⅲ型GD患者建议脾切除术。 2.酶的替代疗法 (1)西利酶(ceredase)：1989年国外开始使用ceredase替代治疗GD，1991年正式推广应用于临床，至今全世界约有GD 2万～3万人，其中已有2万人先后接受替代治疗，这对延长患者寿命、提高患者生存质量有显著效果。经近10年的经验总结，绝大多数病人症状得到改善，停止脏器继续受累。中国自1993年5月开始为1例9岁女童GDⅢa做替代治疗。1994年又为1例Ⅰ型GD男童进行治疗。开始用美国GENZYME生物治疗公司生产，名称为ceredase注射剂，剂量400U/瓶(80U/ml)，5ml/瓶，按60U/kg，2周推荐剂量，将药液加入生理盐水1～2h静滴，最初1月每周1次，继之每2周1次，剂量逐渐减少，半年后每4周1次。用药后最早的疗效反应为精神食欲改善，由骨痛严重不能下地到自由行走，治疗2个月肝功能恢复，第6个月身高体重增加6～8cm，肝脏回缩1/3，脑电图正常。1年后身高增加15cm，体重增加5kg，但骨骼X线改变不显著，酶活性略有提高，未发现脏器受累。第1例治疗2年后去美国继续用酶治疗，等待基因治疗，现已18岁，上中学。例2由于药品未到治疗中断，又出现骨痛不能下地。 (2)阿糖脑苷酶(alglucerase)注射剂：名称ceredase最早从人胎盘组织中提取的β-葡糖脑苷酶经过加工提取，使酶(糖蛋白)寡糖链上的非还原末端上富有甘露糖，这样一来酶能被特异巨噬细胞上的碳水化合物受体所识别，才能进入单核巨噬细胞系统的溶酶体中，分解葡糖脑苷脂，以达到治疗目的。时间证明此酶是安全有效的。 对Ⅱ型GD患者进行GBA替代疗法对内脏、血液病变有一定效果，但algluceras不能透过血脑屏障，而改善中枢神经系统的病变，故非酶替代疗法的适应证。 (3)伊米苷酶(imiglucerase)：以后又重组GBA制剂imiglucerase，400U/瓶、200U/瓶两种剂型，经临床应用效果与ceredase相同。imiglucerase主要用于GD Ⅰ型，对Ⅲ型患者神经系统表现的疗效尚未明了。有研究发现只有在大剂量时，才可在脑脊液中检测到微量GBA。但有证据表明，某些患者在接受治疗后脑脊液中戈谢细胞减少，由沿水平注视困难的症状缓解，但对肌强直表现无改善，故对Ⅲ期GD，尤其Ⅲc型非酶替代疗法的适应证。 β-葡糖脑苷酯酶的T1/2约30min，ceredase的降解速度更快。因此，酶活性虽有升高，但治疗过程中有活性下降的趋势，约5个月左右酶的活性趋于稳定，而骨的变化恢复相对较慢。反映了骨骼重建的速度，长期应用酶治疗将能促进骨骼破坏的恢复。 3.基因治疗 国外近年开展对戈谢病基因治疗的基础与临床研究，取得可喜的成果。应用造血祖细胞，成肌细胞移植，将GBA基因导入体内，并通过其增殖特性在体内获得大量含有GBA基因的细胞，产生具有生物活性的GBA，起到持久治疗作用。 (二)预后 Ⅰ型GD进展缓慢，脾切除后可长期存活，智力正常，惟生长发育落后。GBA替代治疗效果显著，预后最好。Ⅰ型GD脾切除后，肝和骨髓中GC蓄积加快，故可早期死于肺和肝功能障碍，感染出血等。 Ⅱ型GD多于发病后1年内死于继发感染，少数可存活2年以上。 Ⅲ型GD多由于神经系统症状较重，死于并发症。由于GBA的应用，预后有较大的改观。