美国食品药品管理局（FDA）近日批准Genzyme公司的Lumizyme(α-葡萄糖苷酶)用于治疗8岁及以上儿童的迟发性庞贝氏症（Pompe，糖原贮积病Ⅱ型）。

庞贝氏症是一种罕见的遗传性疾病，每4万至30万名新生儿中即有1例患者，因患者体内缺乏或缺失酸性α-葡萄糖苷酶（GAA），致使心肌与骨骼肌中糖原沉积，最终导致患者肌无力引发呼吸衰竭而死亡。

Lumizyme通过替代GAA而发挥作用，从而减少糖原在心脏和骨骼肌细胞中的累积。
一项包含90名年龄为10~70岁的迟发性庞贝氏症患者的临床试验证明了Lumizyme的安全性和有效性。Lumizyme常见的不良反应有严重过敏反应、荨麻疹、腹泻、呕吐、呼吸急促、皮肤瘙痒、皮疹、颈痛、局部脱发、面色潮红、四肢疼痛和胸闷等，其说明书中也将增加黑框警告以提示患者使用该药可能存在过敏或严重过敏反应以及免疫调节反应等风险。
FDA药品审评与研究中心审评三室主任Julie Beitz说，“庞贝氏症是一种破坏性疾病，且尚无合适的治疗方法，Lumizyme的获批为患者提供了一个十分重要的治疗方法。”

 
重组阿葡糖苷酶α(Lumizyme，alglucosidase alfa)

批准日期：2010年5月24日；公司：Genzyme Corporation
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/125291lbl.pdf

一般描述
LUMIZYME(阿葡糖苷酶α[alglucosidase alfa])人酶酸性α葡萄糖苷酶(α-glucosidase，GAA)，由编码这个基因观察到的最主要的9个染色体单倍型(haplotypes)组成。LUMIZYME在中国仓鼠卵巢细胞株通过重组DNA技术生产。LUMIZYME制造工艺不同于MYOZYME[该公司2006年被批准的阿葡糖苷酶α]，导致某些产品属性的不同。阿葡糖苷酶α通过催化溶酶体糖原的α-1,4-和α-1,6糖苷联接的水解降解糖原。

阿葡糖苷酶α是一种糖蛋白多肽链有计算质量99,377道尔顿，和总质量包括碳水化合物约109,000道尔顿。阿葡糖苷酶α有比活性为3至5 Units/mg(一个单位被定义为活性量导致在指定分析条件下每分钟1微克分子合成底物的水解)。LUMIZYME意向为静脉输注。以消毒灭菌，无热原，白色至淡白色，冻干饼或粉供应与10.3 mL USP注射用无菌水配制。每个50 mg小瓶含52.5 mg阿葡糖苷酶α、210 mg甘露醇、0.5 mg 聚山梨醇80、9.9 mg磷酸氢二钠七水合物、31.2 mg磷酸二氢钠一水合物。按指导配制后，每小瓶含10.5 mL 配制溶液和可吸取总体积10 mL浓度5 mg/mL阿葡糖苷酶α。LUMIZYME不含防腐剂；每小瓶只为单次用。

适应证和用途：

LUMIZYME(阿葡糖苷酶α)[见一般描述(11)]是一种溶酶体糖原-特异性酶，适用于8岁和以上与后期(非婴幼儿)发病庞贝氏症(Pompe disease，GAA缺乏症)没有心脏肥厚证据患者。尚未在婴幼儿发病患者，或在小于8岁后(非婴幼儿)发病患者的对照临床试验评价LUMIZYME的安全性和有效性(1)。

剂量和给药方法：

LUMIZYME的推荐剂量是20 mg/kg体重每2周给药1次，用作静脉输注(2)。

剂型和规格：
剂型：为静脉输注溶液的冻干粉(3)。
规格：5 mg/mL(3)。

禁忌证：
无

警告和注意事项：
1) 某些患者在输注LUMIZYME期间有危及生命的过敏反应。当给予LUMIZYME时。确保有适当医疗支持措施，包括容易得到心肺复苏仪器设备(5.1)。
2) 如发生严重变态或过敏反应，考虑立即停止LUMIZYME给药和开始适当医学治疗(5.1)。
3) 用阿葡糖苷酶α可能发生严重皮肤和全身免疫介导反应。所以，当接受LUMIZYME时，监查患者是否发生全身免疫复合物反应涉及皮肤和其它器官(5.2)。

不良反应

临床试验经验

因为临床试验是在控制条件下进行的，观察到不良反应率可能不能预测患者临床实践中观察到的发生率。是基于在一项设计纳入患者年龄8-70岁随机化，双盲，安慰剂-对照研究中，90例患者(45例男性，45例女性)晚发病庞贝氏病，年龄10至70岁，对20 mg/kg LUMIZYME或安慰剂的暴露评估不良反应。最年轻LUMIZYME-治疗患者为16岁，和最年轻安慰剂治疗患者为10岁。所有患者未用国过酶替代治疗。患者按2:1比率被机化并每隔周接受LUMIZYME或安慰剂共78周(18个月)。研究人群在LUMIZYME组中包括34例男性和26例女性(N=60)和安慰剂组11例男性和19例女性(N=30)。2例患者接受LUMIZYME由于过敏反应终止研究。LUMIZYME组3例患者由于继发血栓形成的基底动脉瘤的脑干缺血研究期间死亡，被认为与治疗无关。
在随机化，双盲，安慰剂-对照研究报道的用LUMIZYME严重不良反应包括过敏[见黑框警告和警告和注意事项(5.1)]。过敏反应包括：血管水肿、咽喉发紧和胸痛/不适。1例患者有沃-帕-怀综合征(Wolff-Parkinson-White syndrome)史经受室上性心动过速严重不良反应。LUMIZYME治疗患者相比安慰剂发生率较高的其它严重不良事件包括冠状动脉疾病、椎间盘脱出、肺炎、胃肠炎、和脱水。

最常观察到不良反应是输注反应。输注反应，被定义为输注期间或输注完成后2小时内发生的不良反应，对照研究中LUMIZYME治疗患者发生率较安慰剂≥ 5%。包括过敏、荨麻疹、腹泻、呕吐、呼吸困难、瘙痒、皮疹/红斑、咽喉痛、颈痛、听觉迟钝、脸红/热感、四肢痛、下落(fall)和胸部不适。在其它临床试验和用LUMIZYME扩展准入计划观察到另外输注反应包括呼吸窘迫、咳嗽、网状青斑(livedo reticularis)、焦虑不安、易怒、干呕、强直、震颤和增加流泪。
如发生输注反应，减低输注速率，暂停输注，和/或给予抗组织胺和/或退热药可能减轻症状。如发生严重输注或变态反应，应考虑立即停止LUMIZYME给药，和应开始适当医学治疗[见警告和注意事项(5.1)]。当临床适应时，严重输注反应一般用中断输注、给予抗组织胺、皮质甾体、静脉液体、和/或氧处理。在某些过敏反应情况，给予肾上腺素。曾经受输注反应患者再次给予LUMIZYME治疗时应谨慎。

用LUMIZYME输注也曾观察到迟发病性输注反应。迟发病输注反应，定义为在LUMIZYME输注完成后48小时发生不良反应。在一项对照试验中LUMIZYME治疗患者相比安慰剂治疗患者发生率 ≥ 3%。症状包括荨麻疹、眩晕、程序性疼痛、咽喉痛、不适、肌肉痉挛、肌肉骨骼疼痛、肌肉骨骼软弱、肌肉骨骼僵硬、颈痛、失眠、和鼻衄。应劝告患者延迟发病输注反应的可能性和给予适当随访指导。

免疫原性

如同所有治疗性蛋白，存在免疫原性的潜能。数据反映检验结果被认为是用一种酶联免疫分析(ELISA)和用一种放射免疫沉淀(RIP)分析肯定阿葡糖苷酶α-特异性IgG抗体对阿葡糖苷酶α抗体阳性患者的百分率。抗体形成的发生率是高度依赖于分析的灵敏度和特异性。此外，早某种分析观察到的抗体阳性发生率(包括抑制性抗体)可能受几种因子影响包括分析方法学，样品处理，采样时间，同时用药，和所患疾病。因为这些理由，比较对阿葡糖苷酶α抗体的发生率与其它产品抗体的发生率可能是误导。

在随机化，双盲，安慰剂-对照研究，用LUMIZYME治疗可得到样品的所有患者(N=59，100%)发生对阿葡糖苷酶α的IgG抗体。发生IgG抗体所有患者在暴露头3个月内(血清转变中位时间为4周)。均IgG抗体滴度数或峰值和不良反应发生间无明显关联。
发生对阿葡糖苷酶α的IgG抗体患者也在体外分析中评价对酶活性或细胞摄取酶的抑制。59例可评价患者没有1例测试到对酶活性抑制阳性。第78周在18/59例患者(31%)中存在细胞摄取抗体滴度抑制。所有其它患者测试对细胞摄取抑制均为阴性。对摄取抑制阳性的患者倾向于有比摄取抑制阴性患者较高IgG滴度。32例患者有可评价药代动力学(PK)样品，其中5例患者摄取抑制检验阳性在相当于PK采样时间与其它患者比较。这4/5例患者的清除率值，存在(第52周)时与没有抑制性抗体(第0周)比较，约较大1.2-至1.8-倍[见临床药理学(12.3)]。

在临床研究中或在上市后情况中患者曾对阿葡糖苷酶α-特异性IgE抗体进行检验。在经受中度至严重或反复输注反应患者中进行检验，为此怀疑肥大细胞活化。

在随机化，双盲，安慰剂-对照研究中10例患者对阿葡糖苷酶α-特异性IgE抗体进行检验。2/10例被评价患者检验对阿葡糖苷酶α-特异性IgE-结合抗体阳性，他们两者均经受过敏反应[见黑框警告和警告和注意事项(5.1)]。1例患者发生IgE抗体过敏后终止研究。

在上市后情况中小数量LUMIZYME治疗患者被评价对存在阿葡糖苷酶α-特异性IgE抗体检验阳性。这些患者的某些经受过敏[见黑框警告和警告和注意事项(5.1)]。

某些对阿葡糖苷酶α-特异性IgE抗体检验阳性患者用较低初始剂量LUMIZYME较慢输注率成功地再次用药和在严密临床监督下曾继续接受治疗[见警告和注意事项(5.1)]。

发生对阿葡糖苷酶αIgE抗体患者表现出处在高危发生过敏和严重变态反应[见警告和注意事项(5.1)]。所以在LUMIZYME给药期间应监查这些患者。

上市后经验

批准使用LUMIZYME后期间曾确定以下不良反应。因为这些反应值是从人群大小不确定自愿报道，总是不能可靠估算其频率或确定与药物暴露的因果相互关系。用LUMIZYME上市后经验，曾报道死亡，和严重不良反应，包括过敏[见黑框警告和警告和注意事项(5.1)]。用LUMIZYME治疗在上市后情况中报道导致死亡不良事件包括心肺停止、呼吸衰竭、血胸、气胸、心衰、败血症、主动脉夹层动脉瘤、脑血管意外、和皮肤坏死。最常报道的严重不良反应是输注反应。在临床试验中除了报道输注反应[见不良反应(6.1)]，曾报道以下严重不良事件至少2例患者：呼吸困难、呼吸衰竭、支气管痉挛, 喘鸣、氧饱和度下降/缺氧、咽部水肿、胸部不适、胸痛、低血压、高血压、红斑、脸红、肺感染、心动过速。紫绀、和超敏性。曾报道1例甲状旁腺功能亢进症。

用阿葡糖苷酶α上市后安全性经验中曾报道全身和皮肤免疫介导反应，包括坏死性皮肤病变[见警告和注意事项(5.2)]。

特殊人群中的使用

1)    妊娠：医生鼓励妊娠患者参加庞贝氏病注册(8.1)。
2)    哺乳母亲：医生鼓励哺乳患者参加庞贝氏病注册(8.3)。
3)    儿童：LUMIZYME不用于婴幼儿-发病庞贝氏病或小于8岁庞贝氏病后(非婴幼儿)发病患儿。对照临床试验中尚未在这些患者评价的LUMIZYME的安全性和有效性(8.4)。

临床药理学

作用机制

庞贝氏病(酸性麦芽糖酶缺乏，糖原贮存疾病类型II，GSD II，英文名glycogenosis type II)是一种溶酶体酶GAA缺乏或明显缺乏引起糖原代谢的遗传性疾患。

LUMIZYME提供GAA的外源性来源。曾显示与细胞表面麦芽糖6-磷酸受体通过GAA分子碳水化合物基团上发生结合，其后它被内化和转运入溶酶体，在那里进行蛋白水解导致酶活性增加。然后在裂解糖原中发挥酶活性。

药效学

对LUMIZYME尚未进行临床药效学研究。

药代动力学

从随机化，双盲，安慰剂-对照研究，在32例晚发病庞贝氏病患者年龄范围从21至70岁每隔周接受LUMIZYME 20 mg/kg研究阿葡糖苷酶α的药代动力学。对没有每隔周发生高抗体滴度/抑制性抗体的患者，药代动力学不是时间依赖性。跨越第0，12，和52周随访参数值没有变化。在稳态时在每两周给予的第52周测定的AUC估计值(2700 μg?h/mL和30.4%变异系数[CV]，n=29)，Cmax(372μg /mL与22.7%CV，n=29)和清除率(601 mL/h与28.2%CV，n=29)。采样时间内观察到阿葡糖苷酶α的浓度-时间图形的下降部分表现为双相。第一相的半衰期为2.4小时与受试者间变异10%。阿葡糖苷酶α的浓度没有采样足够长以适当测定第二相的半衰期。

在第52周检出抗体阳性的4/5例患者观察到较高的平均清除率(42%)，抑制细胞摄取酶。在这些4/5例个体药代动力学随着时间表明随IgG滴度增加而清除率增加。阳性抑制性抗体状态与接受LUMIZYME患者中较高IgG滴度相关。暴露和疗效间的相互关系尚未确定。

临床研究

对照临床试验

在一项随机化，双盲，安慰剂-对照研究设计纳入患者年龄8-70岁，评估LUMIZYME的安全性和有效性。90例晚发病庞贝氏病患者，年龄10至70岁。LUMIZYME-治疗患者最年轻为16岁，和安慰剂治疗患者最年轻为10岁。所有患者未用酶替代治疗。患者以2:1比例被分配和每隔周接受20 mg/kg LUMIZYME(n=60)或安慰剂(n=30)共78周(18个月)。研究人群包括34例男性和26例女性(N=60)在LUMIZYME组中和11例男性和19例女性(N=30)在安慰剂组中，在基线时，所有患者是走动的(有些需要助行器辅助)，而清醒不需要有创呼吸器或无创呼吸器支持和直立坐以及坐位预测用力肺活量(forced vital capacity，FVC)30和79%间。研究排除6分钟不能走动40米或不能进行适当肺和肌肉功能试验的患者。
总共81/90例患者完成研究。其中9例患者终止，在LUMIZYME组5例和在安慰剂组4例。3例患者终止研究是由于不良事件；LUMIZYME治疗组2例和安慰剂组1例。LUMIZYME组1例患者死亡[见不良反应(6.1)]。4例患者终止研究追求参加治疗用商业治疗，而1例患者因个人理由终止研究。

在研究纳入时，所有患者坐位预测均数FVC%约为55%。第78周后，对LUMIZYME-治疗患者预测均数FVC%增加至56.2%而安慰剂治疗患者减低至52.8%，表明LUMIZYME治疗的疗效为3.4%(95%可信区间：[1.3%至5.5%]；p=0.004)。LUMIZYME-治疗患者观察到预测FVC%稳定化(见图1)。

 
图1: 直坐位平均FVC(用力肺活量) (预测%)随时间变化

在研究纳入时，所有患者6分钟走路试验均值(6MWT)约为330米。在78周后，LUMIZYME-治疗患者平均6MWT增加25米而安慰剂治疗患者减低3米，表明LUMIZYME治疗疗效28米(95%可信区间：[-1至52米]；p=0.06)(见图2)。

 
图2：6分钟走路试验走路的总平均距离随时间的变化。

无对照研究

尚未确定Lumizyme在婴幼儿发病患者中的有效性。叙述在庞贝氏病已注册收集美国外接受商业Lumizyme婴幼儿-发病患者数据。庞贝氏病注册是一项多中心，多国，自愿，观察疾病注册。在注册中纳入15例婴幼儿-发病患者被配对成无治疗史特征的对照队列。这些被诊断患者庞贝氏病并在6个月龄前(范围0.6至6个月)接受治疗LUMIZYME。中位治疗时间是15个月(范围3至48个月)。LUMIZYME-治疗患者在18个月时估计生存为57%和在36个月时为37%，与之比较历史对照组中在两个时间点生存均为2%。死亡中位年龄或最后随访为19个月(范围5至51个月)。
来自在庞贝氏病注册婴幼儿-发病庞贝氏病患者的描述性临床数据被用于证明8岁和以上晚发病庞贝氏病患者LUMIZYME总体有效性。