2010年2月18日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准Rituxan (rituximab，利妥昔单抗)用于治疗某些伴有慢性淋巴细胞白血病（CLL）的患者，后者是一种缓慢进展型血液和骨髓癌。

美国FDA批准Rituxan(利妥昔单抗rituximab)使用说明书，

注：2010年1月修订版修改；红色为最近的重要修改

1 适应证和用途

1.1 非霍奇金淋巴瘤(NHL)
Rituxan?(利妥昔单抗rituximab)适用于治疗患者有：

1） 复发或难治，低度或滤泡性，CD20-阳性，B-细胞NHL用作单药。
2）既往未治疗过滤泡性，CD20-阳性，B-细胞NHL与CVP(环磷酰胺、长春新碱、强的松)化疗联用。
3）非进展(包括稳定疾病)，低度，CD20-阳性，B-细胞NHL，作为单药，一线CVP化疗后。
4）既往未治疗过弥漫性大B-细胞, CD20-阳性NHL与CHOP或其它基于蒽环类化疗方案联用

1.2 慢性淋巴细胞白血病(CLL)
Rituxan?(利妥昔单抗)适用于与氟达拉滨和环磷酰胺(FC)联用，为既往未治疗过和既往治疗过CD20-阳性CLL患者的治疗(01/2010修订)。
1.3 类风湿样关节炎(RA)
Rituxan?(利妥昔单抗)与甲氨蝶呤联用适用于治疗成年中度-至严重活动性类风湿样关节炎对一种或更多TNF拮抗剂治疗反应有不充分的患者(09/2009修订)。
1.4 使用的限制
有严重，活动性感染患者建议不要使用Rituxan(01/2010修订)。

2 剂量和给药方法

2.1 给药
不要给予静脉推注或大丸注射。
每次输注前预先给药[见剂量和给药方法(2.6)]。只给予静脉(IV)输注[见剂量和给药方法(2.6)]。

1）首次输注：开始输注速率50 mg/hr。缺乏输注毒性，增加输注速率每30分钟增量50 mg/hr至最大400 mg/hr。

2）随后输注：开始输注速率100 mg/hr。缺乏输注毒性，增加速率30分钟间隔增量100 mg/hr至最大400 mg/hr。

3）对输注反应中断输注或减慢输注率[见黑框警告，警告和注意事项(5.1)]。在以前速率一半继续输注at one-half改善症状。

2.2 对非霍奇金淋巴瘤(NHL)的推荐剂量
推荐剂量是375 mg/m2作为 IV输注按下列日程：

1）复发或难治，低度或滤泡性，CD20-阳性，B-细胞NHL给予每周1次共4或8剂。

2）对复发或难治，低度或滤泡性，CD20-阳性，B-细胞NHL再治疗给予每周1次共4剂。

3）既往未治疗过，滤泡性，CD20-阳性，B-细胞NHL在每个CVP化疗疗程的第1天给予直至8剂。

4）非进展，低度，CD20-阳性，B-细胞NHL，一线CVP化疗完成6?8疗程CVP化疗后，在6-个月间隔给予每周1次共4剂至最大16剂。

5）弥漫性大B-细胞NHL，在每个化疗疗程的第1天给予直至8次输注。

2.3对慢性淋巴细胞白血病(CLL)推荐剂量
推荐剂量是： 开始氟达拉滨和环磷酰胺(FC)化疗前当天375 mg/m2，然后疗程2-6的第1天(每28天)500 mg/m2(01/2010修订)。
2.4 作为Zevalin?组分的推荐剂量

1）给予铟-111-(In-111-)Zevalin前4小时内和镱-90- (Y-90-) Zevalin给药前4小时内输注利妥昔单抗250 mg/m2。

2）在给Rituxan和Y-90- Zevalin前7-9天，给Rituxan和In-111-Zevalin。

3）参考Zevalin包装插件的完全处方资料关于Zevalin治疗方案。

2.5对类风湿样关节炎(RA)推荐剂量

1）间隔2周给予Rituxan两剂-1000 mg静脉输注(09/2009修订)。

2）建议每次输注前30分钟给糖皮质激素为静脉甲泼尼龙100 mg或其等效药以减轻输注反应的发生率和严重性。

3）随后过程应每24周给予或根据临床评价，但不能低于每16周。

4）Rituxan与甲氨蝶呤联用给药。

2.6 建议的同时给药
每次输注前用对乙酰氨基酚和一种抗组胺预防给药。
对RA患者，建议每次输注前30分钟注射甲泼尼龙100 mg IV或其等效药。
对CLL患者治疗期间和直至治疗后12个月建议适当时预防肺卡氏孢子菌肺炎(Pneumocystis jiroveci pneumonia, PCP)和抗单纯疱疹病毒 (09/2009修订)。

2.7 对给药的配制
用适当无菌术。非肠道产品给药前应肉眼观察颗粒物质和变色。如存在颗粒物质和变色时不要使用。吸取必要量Rituxan和在1含或0.9%氯化钠，USP，或5%葡萄糖水，USP输液袋中稀释至最终浓度1至4 mg/mL。轻轻倒置袋混匀溶液。不要与其它药物混合或稀释。遗弃小瓶内任何未使用残留。

3 剂型和规格
100 mg/10 mL单次使用小瓶。
500 mg/50 mL单次使用小瓶。

4 禁忌证
无。

5 警告和注意事项
5.1 输注反应
Rituxan可引起严重，包括致死性，输注反应。严重反应典型地发生在首次输注期间时间是开始30?120分钟。Rituxan-诱发输注反应和后果包括荨麻疹、低血压、血管水肿、缺氧、支气管痉挛、肺浸润、急性呼吸窘迫综合征、心肌梗死、心室颤动、心源性休克、过敏事件、或死亡。

患者用一种抗组胺和对乙酰氨基酚给药前预防给药。对于RA患者，建议每次输注前30分钟甲泼尼龙100 mg IV或其等效药。需要为组织医疗处理(如糖皮质激素、肾上腺素、支气管扩张药、或氧)。依赖于输注反应严重性和需要干预，暂时或持久停止Rituxan。在症状消失后以最小减低50%速率恢复输注。后密切监查(09/2009修订)：那些预先存在心脏或肺情况，那些经受前心肺不良反应，和那些有大量循环恶细胞 ( ≥ 25,000/mm3)患者[见黑框警告, 警告和注意事项(5.7)，不良反应(6.1).]。

5.2 肿瘤溶解综合征(TLS)
NHL患者首次输注Rituxan后12?24小时内可能发生来自肿瘤溶解的急性肾衰、高钾血症、低钙血症、高尿酸血症、或高磷酸血症，有些致死性。高数量循环恶性细胞( ≥ 25,000/mm3)或高肿瘤负荷，赋予更大风险的TLS。
在高危TLS患者中给予积极静脉水化和抗高尿酸血症治疗。纠正电解质异常, 监查肾功能和液体平衡，和给予支持疗法，包括有适应症时透析[见黑框警告，警告和注意事项(5.8)].] (09/2009修订)。

5.3 严重粘膜皮肤反应
用Rituxan治疗患者中可能发生粘膜皮肤反应，有些有致死性结局。这些反应包括副肿瘤性天疱疮、Stevens-Johnson综合征[重症多形性红斑]、苔癣样皮炎、大小疱性扁平苔癣皮炎、和中毒性表皮坏死松解症。这些反应的发病变动在Rituxan暴露后1?13周。经受严重粘膜皮肤反应患者停止Rituxan。尚未确定严重粘膜皮肤反应患者再给Rituxan的安全性[见黑框警告，不良反应(6.1, ***).]。

5.4 进行性多灶性白质脑病(PML)
血液学恶性病或自身免疫病患者Rituxan-治疗中可能发生JC病毒感染导致PML和死亡。被诊断有PML血液学恶性病患者大多数接受Rituxan与化疗联用或作为造血干细胞移植的一部分。既往有自身免疫病患者或同时免疫抑制治疗。PML的大多数病例在末次输注Rituxan12个月内被诊断。(01/2010修订)。

任何患者存在新发病神经表现考虑PML的诊断。评价PML包括，但不限于，咨询神经学家，脑MRI，和腰穿。发生PML患者中停止Rituxan和考虑停止或减低同时的化疗或免疫抑制治疗。[见黑框警告，不良反应(***).]。

5.5 乙型肝炎病毒(HBV)再激活
血液学恶性病用Rituxan治疗患者可能发生乙型肝炎病毒(HBV)再激活与暴发型肝炎，肝衰竭，和死亡。The至诊断肝炎中位时间为开始Rituxan后约4个月和末次剂量后约1个月。

开始用Rituxan前筛选患者是否处于高危HBV感染。Rituxan治疗后严密监查乙型肝炎携带者临床和实验室活动性HBV感染征象共几个月。发生病毒肝炎患者中停止Rituxan和任何同时化疗，并组织适当治疗包括抗病毒治疗。在发生肝炎随后对HBV再激活患者中关于恢复Rituxan的安全性的资料不充分。[见不良反应(***).] (01/2010修订)。

5.6 感染
基于Rituxan治疗完成期间和后直至1年可能发生严重，包括致死性，细菌，真菌，和新或再活化病毒感染。新的或再活化病毒感染包括巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、细小病毒B19、水痘-带状疱疹病毒、西尼罗病毒、和乙型和丙型肝炎。对严重感染停止Rituxan和组织适当抗-感染治疗。[见不良反应(6.1, ***).] (01/2010修订)。

5.7 心血管
对严重或危及生命心律失常停止输注。对发生临床显著心律失常患者，或心律失常或心绞痛史患者所有输注Rituxan时和后进行心监查[见不良反应(***)]。

5.8 肾
NHL患者中给予Rituxan后可能发生严重，包括致死性，肾毒性。经受肿瘤溶解综合征患者和在治疗临床试验期间NHL患者同时给予顺铂中曾发生肾毒性。顺铂和Rituxan联用不是被批准的治疗方案。严密监查肾衰竭的征象和血清肌酐升高或尿少患者停止Rituxan [见警告和注意事项(5.2)] (01/2010修订)。

5.9 肠梗阻和穿孔
患者接受Rituxan与化疗联用中在某些病例中可能发生腹痛, 肠梗阻和穿孔，导致死亡。在上市后报道中，NHL患者中至记载的胃肠道穿孔平均时间为6(范围1?77)天。对腹痛主诉进行彻底诊断评价和组织适当治疗[见不良反应(***)]。

5.10 免疫接种
尚未研究Rituxan治疗后免疫接种活病毒疫苗的安全性并建议不要免疫接种活病毒疫苗。

对RA患者，医生应按照当前免疫接种指导原则和Rituxan疗程4周前给予非-活疫苗。

在用Rituxan和甲氨蝶呤(MTX)治疗RA患者与单用MTX治疗患者比较的一项随机化，对照研究中评估Rituxan对免疫反应的影响。

对肺炎球菌免疫接种(一种T-细胞无关抗原)反应用抗体滴度增加衡量。用Rituxan加MTX治疗患者与单用MTX治疗比较至少6/12血清型较低(19%相比61%)。Rituxan加MTX组患者与单用MTX患者比较，免疫接种后发生可检测水平的抗钥孔虫戚血蓝蛋白(keyhole limpet hemocyanin)(一种新蛋白抗原)抗体的比例较低。

对破伤风类毒素疫苗(一种T-细胞依赖抗原存在免疫)阳性反应用Rituxan加MTX治疗患者与单用MTX患者比较相似(39%相比42%)。保持念珠菌皮肤测试阳性患者的比例(评价迟发型超敏反应)也相似(用Rituxan加MTX为77%患者相比单用MTX为70%患者)。

在免疫接种时Rituxan-治疗组中大多数患者有B-细胞计数低于正常低限。这些发现的临床意义不清楚(01/2010修订)。

5.11 实验室监测
淋巴样恶性病患者中，Rituxan单独治疗时，每个Rituxan疗程前获得完全血细胞计数(CBC)和血小板计数。用Rituxan和化疗治疗时，在每周至每月间隔获得CBC和血小板计数而发生全血细胞减少症患者中更频[见不良反应(6.1)]。在RA患者中 Rituxan治疗期间在2至4个月间隔获得CBC和血小板计数。Rituxan引起的全血细胞减少症的时间可能延伸几个月超出治疗期(01/2010修订)。

5.12 在RA中除了甲氨蝶呤同时使用生物制剂和DMARDS
在用利妥昔单抗治疗后表现出周边B-细胞耗竭患者中除了甲氨蝶呤使用生物制剂或DMARDs的安全性可供利用资料有限。如生物制剂和/或DMARDs同时使用时，严密观察患者的感染征象。

5.13 在RA患者没用既往对肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂反应不充分中的使用
在RA患者既往对非-生物制品DMARDs反应不充分的四项对照试验中，和在一项对照试验在MTX-未用过患者支持Rituxan的疗效，在这些人群中尚未确定有利的风险-效应相互关系。建议在没有既往对一种或更多TNF拮抗剂反应不充分的RA患者中不使用Rituxan[见临床研究(14.6)] (10/2009修订)。
6 不良反应
使用说明书中其它节中将更详细讨论下列严重不良反应：

输注反应 [见警告和注意事项(5.1)]
肿瘤溶解综合征[见警告和注意事项(5.2)]
粘膜皮肤反应[见警告和注意事项(5.3)]
进行性多灶性白质脑病[见警告和注意事项(5.4)]
乙型肝炎再激活与暴发性肝炎[见警告和注意事项(5.5)]
感染 [见警告和注意事项(5.6)]
心律失常[见警告和注意事项(5.7)]
肾毒性[见警告和注意事项(5.8)]
肠梗阻和穿孔 [见警告和注意事项(5.9)]
在NHL患者临床试验中观察到的Rituxan最常见不良反应(发生率 ≥ 25%)是输注反应、发热、淋巴细胞减少、寒战、感染、和衰弱。
在有CLL患者临床试验中是观察到的Rituxan最常见不良反应(发生率 ≥ 25%)：输注反应和中性粒细胞减少。

6.1 淋巴样恶性病中临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同条件下进行的，某药临床试验中观察到的不良反应率不能与另一药物临床试验中的发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

下面所述资料反映暴露于Rituxan在2282例患者，暴露范围从单次输注知足直至6?8个月。在单药和阳性-对照试验研究Rituxan(n = 356和n = 1926)。人群包括679例患者with低度滤泡性淋巴瘤，927例DLBCL患者，和676例CLL患者。大多数NHL患者接受Rituxan输注375 mg/m2 每次输注，以单药每周直至8剂，与化疗联用直至8剂，或化疗后直至16剂。CLL患者接受Rituxan 375 mg/m2作为开始输注接着500 mg/m2直至5剂，与氟达拉滨和环磷酰胺联用。71%CLL患者接受基于Rituxan治疗的6个疗程和90%接受至少3个疗程。

输注反应
大多数NHL患者中，输注反应由发热、寒战/寒颤、恶心、瘙痒症、血管水肿、低血压、头痛、支气管痉挛、荨麻疹、皮疹、呕吐、肌肉痛、眩晕、或高血压组成，发生在首次Rituxan输注。输注反应典型地发生在开始首次输注的30至120分钟内和随减慢或中断Rituxan输注和与支持疗法解决(苯海拉明，对乙酰氨基酚，和静脉生理盐水)。首次输注时输注反应的发生率最高(77%)和随每次随后输注减低[见黑框警告，警告和注意事项(5.1).]。

感染
在单组研究中，严重感染(NCI CTCAE 3或4级)，包括败血症，发生少于5% NHL患者。感染的总发生率是31% (细菌19%、病毒10%、未知6%、和真菌1%) [见警告和注意事项(5.4)，(5.5)，(5.6).]。

在随机化，对照研究中其中是在化疗治疗滤泡性或低度NHL后给Rituxan，接受Rituxan患者中感染率较高。在弥漫性大B-细胞淋巴瘤接受Rituxan患者，病毒感染发生更频。

全血细胞和低丙球蛋白血症
NHL患者中，接受利妥昔单抗单独治疗，48%患者中报道NCI-CTC 3和4级全血细胞。这些包括淋巴细胞减少(40%)、中性粒细胞减少(6%)、白细胞减少(4%)、贫血(3%)、和血小板减少(2%)。淋巴细胞减少中位时间为14天(范围，1?588天)和中性粒细胞减少是13天(范围，2?116天)。单组研究期间发生1例短暂再生障碍性贫血(纯红细胞再生障碍)和Rituxan 治疗后发生2例溶血性贫血。

在研究单独治疗中，70%至80%NHL患者发生Rituxan-诱导B-细胞耗竭。这些患者中14%发生IgM和IgG血清水平减低。

复发或难治，低度NHL
表1在单组356例复发或难治，低度或滤泡性，CD20-阳性，B-细胞NHL患者研究中Rituxan给予作为单药治疗中发生的不良反应 [见临床研究(14.1)]。大多数患者每周接受Rituxan 375 mg/m2共4剂。
 
在这些单组Rituxan研究中，Rituxan输注时和直至6个月发生闭塞性细支气管炎。

既往未治疗过低度NHL
在研究4中，R-CVP组患者比CVP组患者经受较高发生率的输注毒性和中性粒细胞减少。接受R-CVP患者比接受单独CVP患者下列不良反应发生更频(≥ 5%)：皮疹(17%相比5%)、咳嗽(15%相比6%)、脸红(14%相比3%)、寒颤(10%相比2%)、瘙痒症(10%相比1%)、中性粒细胞减少(8%相比3%)、和胸部紧迫感(7%相比1%) [见临床研究(14.2).]。

在研究5中，接着CVP接受Rituxan患者与未接受进一步治疗患者比较报道下列不良反应更频( ≥ 5%)：疲劳(39%相比14%)、贫血(35%相比20%)、周边感觉神经病变(30%相比18%)、感染(19%相比9%)、肺毒性(18%相比10%)、肝胆毒性(17%相比7%)、皮疹 和/或瘙痒症 (17%相比5%)、关节痛(12%相比3%),和体重增量(11%相比4%)。中性粒细胞减少是Rituxan组与未接受无进一步治疗比较唯有发生更频(≥ 2%)的3或4级不良反应(4%相比1%)[见临床研究(14.3).]。

DLBCL
在研究6和7中，[见临床研究(14.4)]，下列不良反应，不管严重程度，在患者年龄 ≥ 60岁，在接受R-CHOP与单用CHOP比较报道更频( ≥ 5%)：发热(56%相比46%)、肺疾患(31%相比24%)、心疾患(29%相比21%)、和寒战(13%相比4%)。这些研究中收集的详细安全性资料是主要限于3和4 级不良反应和严重不良反应。.

在研究7中，心毒性综述确定时尚型心律失常或心动过速占心疾患中差别的大多数(对R-CHOP 4.5%相比对CHOP为1.0%).

R-CHOP组患者与CHOP组比较下列3或4级不良反应发生更频：血小板减少(9%相比7%)和肺疾患(6%相比3%)。接受R-CHOP患者其它3或4级不良反应发生更频的是病毒感染(研究7)，中性粒细胞减少(研究7和8)。和贫血(研究8)。

CLL
下面资料反映在研究9或研究10中676例有CLL患者暴露于Rituxan与氟达拉滨和环磷酰胺联用[见临床研究(14.5)]。年龄范围为30?83岁和71%是男性。在研究9中收集的详细安全性资料限于3和4级不良反应和严重不良反应。

输注-相关不良反应被定义为输注开始期间或24小时内发生的任何不良事件：恶心、发热、寒战、低血压、呕吐、和呼吸困难。

在研究9中， Rituxan-氟达拉滨和环磷酰胺(R-FC)-治疗患者与氟达拉滨和环磷酰胺(FC)-治疗患者比较发生更频下列3和4级不良反应：输注反应(在R- FC组为9%)、中性粒细胞减少(30%相比19%)、发热性中性粒细胞减少(9%相比6%)、白细胞减少(23%相比12%)、和全细胞减少(3%相比1%)。

在研究10中，在R-氟达拉滨和环磷酰胺(FC)-治疗患者与氟达拉滨和环磷酰胺(FC)-治疗患者比较以下3或4级不良反应发生更频：输注反应(R-氟达拉滨和环磷酰胺(FC)组7%)，中性粒细胞减少(49%相比44%)，发热性中性粒细胞减少(15%相比12%)，血小板减少(11%相比9%)，低血压(2%相比0%)，和乙型肝炎 (2%相比< 1%)。59% R-氟达拉滨和环磷酰胺(FC)-治疗患者经受1次输注任何严重程度的反应。

6.2在类风湿样关节炎中临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同条件下进行的，某药临床试验中观察到的不良反应率不能与另一药物临床试验中的发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

下面展示的数据反映在对照和长期研究中用Rituxan治疗2578例RA患者用总暴露5014 患者-年的经验。

所有暴露患者中，报道不良反应大于10%患者包括输注相关反应、上呼吸道感染、鼻咽炎、泌尿道感染、和支气管炎。

在安慰剂对照研究中，患者接受2 ×500 mg或2 ×1000 mg静脉输注Rituxan或安慰剂，与甲氨蝶呤联用, 24-周期间时。从这些研究，938例用Rituxan治疗患者(2 × 1000 mg)或安慰剂已被合并(见表2)。报道≥ 5%患者是不良反应是高血压、恶心、上呼吸道感染、关节炎、发热和瘙痒症(见表2)。接受Rituxan患者 2 ×500 mg不良反应率和类型与接受Rituxan 2 ×1000 mg患者中观察到不良反应率和类型相似。
 
输注反应
在Rituxan RA合并安慰剂对照研究中，首次输注后，32% Rituxan-治疗患者在输注期间或24小时内经受一种不良反应与此比较安慰剂-治疗患者接受首次输注期间或内为23%。第二次输注期间或24小时内不良反应发生率，Rituxan或安慰剂分别降低至11%和13%。急性输注反应(表现为发热、寒战、寒颤、瘙痒症、荨麻疹/皮疹、血管水肿、喷嚏、喉刺激、咳嗽、和/或支气管痉挛、有或无伴低血压或高血压)，Rituxan-治疗患者首次输注后经受27%，相比安慰剂-治疗患者接受首次安慰剂输注后为19%。第二次输注Rituxan或安慰剂后这些急性输注反应的发生率分别减低至9%和11%。任何一种治疗组严重急性输注反应为< 1%患者。接受利妥昔单抗或安慰剂的急性输注反应首个疗程后，分别有10%和2%患者需要剂量调整(停止、减慢、或中断输注)。经受急性输注反应患者的比例随Rituxan的随后疗程减低。输注Rituxan前给予静脉糖皮质激素减低这些反应的发生率和严重程度，然而，给予口服糖皮质激素对急性输注反应的预防无明确效益。患者in 临床研究also 接受抗组胺s和对乙酰氨基酚 prior to Rituxan 输注.

感染
安慰剂对照研究合并中，Rituxan组中39%患者经受一次任何类型感染，与之比较安慰剂组中为34%患者。最常见感染为鼻咽炎、上呼吸道感染、泌尿道感染、支气管炎、和窦炎。

Rituxan-治疗患者中严重感染的发生率为2% 而安慰剂组中为1%。

在2578例用Rituxan RA患者经验中，严重感染率为4.31每100患者年。最常见严重感染(≥ 0.5%)为肺炎或下呼吸道感染，蜂窝组织炎和泌尿道感染。致死性严重感染包括肺炎、败血症和大肠炎。接受随后疗程患者中严重感染率保持稳定。185例Rituxan-治疗RA患者有活动性疾病，随后用一种生物制剂DMARD治疗，大多数是TNF拮抗剂，未出现严重感染率增加。在186例中观察到13例严重感染。暴露前为1患者年(6.99每100患者年)而在182.3患者年中观察到10例(5.49每100患者年)。

心脏不良反应
安慰剂对照研究合并中，在Rituxan和安慰剂治疗组中严重心血管反应患者的比例分别为1.7%和1.3%。包括所有利妥昔单抗方案(3/769 = 0.4%)发生三例心血管死亡，与之比较安慰剂治疗组为零(0/389)。

在2578例RA患者用Rituxan经验中，严重心反应率为1.93每100患者年。心肌梗死率(MI)为0.56每100患者年(26患者中28事件)，与一般RA人群MI率一致。Rituxan三疗程期间这些率未增加。

因为RA患者与一般人群比较心血管事件风险增加，输注自始至终应监查RA患者而在严重或危及生命心事件时应停止Rituxan。

低磷酸血症和高尿酸血症
在合并安慰剂对照研究中，12%(67/540例)用Rituxan患者观察到新发生的低磷酸血症(<2.0 mg/dl)相比用安慰剂患者为10%(39/398例)。接受皮质甾体患者中低磷酸血症更常见。用Rituxan患者观察到1.5%(8/540例)新发生的高尿酸血症 (>10 mg/dl)相比用安慰剂患者为0.3%(1/398例)。

在RA患者中用Rituxan经验中，观察到21%(528/2570例)患者新发生的低磷酸血症而2%(56/2570例)患者观察到新发生的高尿酸血症。观察到低磷酸血症大多数发生在输注时而且是短暂的。

在RA患者中再治疗
在RA患者用Rituxan经验中，2578例患者曾被暴露于Rituxan和已接受达10个疗程的Rituxan。在RA临床试验中，分别有1890例，1043例，和425例患者曾接受至少两个，三个，和四个疗程。接受附加疗程患者的大多数的确是在以前疗程以后24周或更长；而且没有比16周更早再治疗。随后Rituxan疗程报道的不良反应率和类型与单一疗程Rituxan所见的发生率和类型相似。

在RA研究2中，其中所有患者初始接受Rituxan，患者为再次用Rituxan治疗的安全性谱形与安慰剂再次治疗相似[见临床研究(14.6),和剂量和给药方法 (2.5)]。

6.3 免疫原性
如同所有治疗性蛋白，存在对免疫原性的潜能。在某分析中观察到的抗体阳性发生率(包括中和抗体)是高度依赖于几种因子包括分析灵敏度和特异性，分析方法学，样品处理，采样时间, 同时用药，和所患疾病。因为这些理由，对Rituxan抗体的发生率与对其它产品抗体的发生率的比较可能是误导。

低度或滤泡性NHL接受单药Rituxan患者，用一种ELISA分析，检测到4/356例(1.1%)抗-人抗-嵌合抗体(HACA)、3/4患者有客观临床缓解反应。

总共273/2578例(11%)RA患者在接受Rituxan后任何时间检出对HACA阳性。HACA阳性不伴有输注反应或其它不良反应增加。进一步治疗，有输注反应患者比例在HACA阳性和阴性患者间相似，而且大多数反应是轻至中度。4例HACA阳性患者有严重输注反应，和HACA阳性和输注反应间短暂相互关系是可变的。Rituxan-治疗患者中HACA形成的临床意义不清楚。

11 一般描述
Rituxan?(利妥昔单抗)是一种靶向CD20抗原遗传工程鼠/人嵌合单克隆IgG1 kappa抗体。利妥昔单抗有分子量约145 kD。利妥昔单抗对CD20抗原的结合亲和力约8.0 nM.

利妥昔单抗是由哺乳动物细胞(中国仓鼠卵巢细胞)悬浮培育在一种含抗生素庆大霉素的营养介质中生产。最终产品中不能检测到庆大霉素。Rituxan是一种消毒，透明，无色，无防腐剂为静脉给药的液体浓缩物。Rituxan在浓度10 mg/mL在或100 mg(10 mL)或500 mg(50 mL)单次使用小瓶中供应。产品在9 mg/mL氯化钠，7.35 mg/mL柠檬酸钠二水合物，0.7 mg/mL聚山梨醇80，和注射用水中制剂化。pH 是6.5。

12 临床药理学
12.1 作用机制
利妥昔单抗与抗原CD20特异性结合(人B-淋巴细胞-限制分化抗原，Bp35)，一种疏水性穿膜蛋白有分子量约35kD位于前-B和成熟B淋巴细胞。抗原在 > 90% B-细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)上表达，但在造血干细胞、祖B细胞、正常浆细胞或其它正常组织上未发现抗原。CD20调节细胞周期启动和分化活化过程中一个早期步骤，和可能功能如同一个钙离子通道。CD20不从细胞表面脱落和抗体结合后不内化。在循环中未发现游离CD20抗原。

B细胞被认为在类风湿样关节炎(RA)发病机制中其作用和伴慢性滑膜炎。在这种情况，B细胞可能被作用在自身免疫/炎症过程中的多个位点，包括通过生成类风湿因子(RF)和其它自身抗体，抗原提呈，T-细胞活化, 和/或促炎性细胞因子生成。

作用机制：利妥昔单抗的Fab结构区与B淋巴细胞上的CD20抗原结合，而在体外Fc结构区补充免疫效应器功能介导B-细胞溶解。细胞溶解的可能机制包括补体-依赖细胞毒性(CDC)和抗体-依赖细胞介导细胞毒性(ADCC)。在DHL-4人B-细胞淋巴瘤株中曾显示抗体诱导凋亡。

正常组织交叉反应性：观察到利妥昔单抗与胸腺，脾脏白髓淋巴样细胞和周边血和淋巴结中大多数中B淋巴细胞结合。被检查的非淋巴样组织的结合很少或无结合。

14 临床研究
14.1 复发或难治，低度或滤泡性，CD20-阳性，B-细胞NHL
在3项单组研究纳入296例患者中证实Rituxan在复发，难治CD20+ NHL的安全性和有效性。
研究1
在166例复发或难治，低度或滤泡性，B-细胞NHL患者中进行一项多中心，开放，单组研究，患者每周静脉输注接受375 mg/m2  Rituxan共4剂。有肿瘤快 > 10 cm或外周血 > 5000 淋巴细胞/μL患者被排除。

表3中总结结果。至开始反应中位时间为50天。在研究纳入时有这类症状患者中64%(25/39)疾病相关征象和症状(包括B-症状)解决。

研究2
在一项多中心，单组研究，37例复发或难治，低度NHL患者每周接受375 mg/m2 Rituxan共8剂。在表3总结结果。

研究3
在一项多中心，单组研究，60例患者每周接受375 mg/m2 Rituxan共4剂。所有复发或难治，低度或滤泡性，B-细胞NHL患者和用Rituxan再治疗前对Rituxan给予3.8?35.6个月(中位14.5个月)到达客观临床缓解。这些60例患者其中5例接受超过1个附加疗程的Rituxan。表3中总结结果。

大块疾病
从研究1和3合并资料中，39例有大块疾病患者(单个病变直径 > 10 cm)和复发或难治，低度NHL每周接受Rituxan 375 mg/m2共4剂。表3中总结结果。
 

14.2 既往未治疗过，滤泡性，CD20-阳性，B-细胞NHL
研究4
在一项开放，多中心研究中，总共322例既往未治疗过滤泡性NHL患者被随机化(1:1)接受直至8个3-周疗程单独CVP化疗(CVP)或与Rituxan联用，每个疗程(R-CVP)的第1天375 mg/m2。研究测量的主要结局是无进展生存(PFS)定义为从随机化至首次进展，复发或死亡的时间。

26%研究人群是 > 60岁，99%有III或IV期疾病，和50%有国际预后指数(IPI)计分 ≥ 2。表4中展示对PFS结果由盲态，独立评估进程确定。估算值点可能受信息删改[informative censoring]的存在影响。PFS结果根据研究者评估进程是与独立审评评估得到的相似。
 
14.3 一线CVP 化疗后非进展低度，CD20-阳性，B-细胞NHL
研究5
总共322例既往未治疗过低度，B-细胞NHL用6或8疗程CVP化疗后无进展的患者被纳入至一项开放，多中心，随机化剂或无进一步治疗干预。研究测量的主要结局为无进展生存被定义为从随机化至进展，复发，或死亡的时间。37%研究人群是 > 60岁，99%有III或IV期疾病，和63%有国际预后指数IPI计分 ≥ 2。
对随机化至Rituxan患者当与不接受附加治疗患者比较时，进展，复发，或死亡的风险减低(危害比估算值的范围0.36至0.49)。

14.4 弥散性大B-细胞NHL(DLBCL)
在三项共同纳入1854例患者的随机化，阳性-对照，开放，多中心研究评价Rituxan的安全性和有效性。有既往未治疗过弥漫性大B-细胞NHL患者接受Rituxan与环磷酰胺，阿霉素，长春新碱，和泼尼松(CHOP)或其它基于蒽环类化疗方案联用。

研究6
总共632例年龄≥ 60岁DLBCL患者(包括原发性纵隔B细胞淋巴瘤)被随机化以1:1比例至用CHOP或R-CHOP治疗。患者接受6或8疗程的CHOP，每个疗程持续21天。在R-CHOP组所有患者接受4剂Rituxan 375 mg/m2在-7天和-3天(第1疗程前)和至疗程3和5前48?72小时。接受8疗程CHOP患者疗程7前还接受Rituxan。研究测量的主要结局是无进展生存，定义为从随机化至首次进展，复发或死亡时间。反应患者进行第二次随机化接受Rituxan或无进一步治疗。

所有纳入患者中，62%有中心证实的DLBCL组织学, 73%有III?IV期疾病，56%有IPI计分 ≥ 2，86%有ECOG体能状态< 2，57%有升高的LDH水平，和30%涉及2或更多结外部位。表5战时疗效结果。这些结果反映一种统计方法允许在诱导情况下评价Rituxan给药除外任何第二次随机化后给予Rituxan的潜在影响。
在研究6中第二次随机化后结果的分析显示对随机化至R-CHOP患者，增加超出诱导的Rituxan暴露不伴有无进展生存或总生存的进一步改善。

研究7
总共399例DLBCL患者，年龄 ≥ 60岁，以1:1比例被随机化接受CHOP或R-CHOP。所有患者接受直至8个3-周疗程的CHOP 诱导；在R-CHOP组患者各疗程的第1天接受Rituxan 375 mg/m2。研究测量的主要结局是无事件生存, 定义为从随机化至来自任何原因的复发，进展，死亡，或死亡的时间。所有纳入患者中，80%有III或IV期疾病，60%患者有年龄校正的国际预后指数IPI ≥ 2，80%有ECOG体能状态计分 < 2，66%有升高的LDH水平，和52%有累及结外至少2个部位。表5中展示疗效结果。

研究8
总共823例DLBCL患者，年龄18?60岁，以1:1比例被随机化单独接受一种含蒽环类化疗方案或in combination与Rituxan联用。研究测量的主要结局是至治疗失败时间，定义为从随机化至最早进展疾病的时间，达到完全缓解失败，复发，或死亡。所有纳入患者中，28%有III?IV期疾病，100%有国际预后指数IPI计分 ≤ 1，99%有ECOG体能状态< 2，29%有升高的LDH水平，49%有大块疾病，和34%有累及结外。表5中展示疗效结果。
 
在研究7中，在5年时对R-CHOP和CHOP总生存估算值分别是58%相比46%。

14.5 慢性淋巴细胞白血病(CLL)
在3项随机化(1:1)多中心开放研究中Rituxan的安全性和有效性被评价比较单独氟达拉滨和环磷酰胺(FC)或与Rituxan联用直至6个疗程在既往未治疗过CLL患者[研究9(n = 817)]或既往治疗过CLL[研究10(n = 552)]。患者在每个疗程的第1，第2和第3天, 有或无Rituxan，接受氟达拉滨25 mg/m2/day和环磷酰胺250 mg/m2/day。在两项研究中，71% CLL患者接受基于Rituxan治疗6个疗程和90%接受至少3个疗程。

在研究9中，30%患者是65岁或以上，31%是Binet C阶段，45%有B症状，超过99%有ECOG体能状态(PS)0?1，74%为男性，和100%是白种人。在研究10中，44%患者是65岁或以上，28%有B症状，82%接受既往烷化药物，18%接受既往氟达拉滨，00%有ECOG PS 0?1，67%为男性和98%是白种人。

两项研究测量主要结局都是无进展生存(PFS)，定义为从随机化至进展，复发，或死亡的时间，由研究者(研究9)或独立审评委员会(研究10)确定。研究者评估研究10评估结果支持独立审评委员会得到的结果。表6中展示疗效结果。
 
跨越两项研究，243/676例Rituxan-治疗患者(36%)是65岁或更老和100例Rituxan-治疗患者(15%)为70岁或更老。表7展示探索性老年患者中子组分析的结果。
 
14.6 类风湿样关节炎(RA)
减轻征象和症状：初始和再-治疗疗程
在既往对至少一种TNF抑制剂反应不充分的中度至严重活动性RA成年患者中的两项随机化，双盲，安慰剂对照研究评价Rituxan的疗效和安全性。患者为18岁或以上，按美国风湿病学院(ACR)标准被诊断活动性RA，和有至少8个肿胀和8个触痛关节。

在RA研究1中，患者被随机化接受或Rituxan 2 × 1000 mg + MTX或安慰剂 + MTX共24周。在一项开放延伸研究进一步疗程被给予Rituxan 2 × 1000 mg + MTX频率由临床评价，但不早于前一疗程Rituxan后16周。除了IV预先给药，按锥形时间表口服糖皮质激素从基线至第14天。表8显示在安慰剂对照阶段24周时达到ACR 20，50，和70反应患者的比例。

在RA研究2中，所有患者接受第一疗程的Rituxan 2 × 1000 mg + MTX。经受疾病正在活动患者被随机化接受第二疗程的或Rituxan 2 × 1000 mg + MTX或安慰剂 + MTX，大多数在24–28周间。表8中显示在24周时，在再治疗疗程前，和在48周时，再治疗后达到ACR 20，5，和70反应患者数。
 
如表9所示，用Rituxan治疗后还注意到ACR反应所有组分的改善。
 
图1中显示研究1中ACR20反应的时间过程。尽管治疗两组都接受简单的静脉和口服糖皮质激素疗程，导致在第4周时相似效益，在第8周观察到对Rituxan组较高的ACR 20 反应。在用Rituxan单一疗程治疗后（第二次输注）经过至第24周相似患者比例达到这些反应。对 ACR 50和70反应显示显示模式。
 
放射影像学反应
在RA研究1中，用放射影像学评估结构性关节损伤并用Genant-改良总Sharp计分表达其变化(TSS注：是一种定量计分关节侵蚀和狭窄的方法)和其组成侵蚀计分(ES)和关节间隙狭窄(JSN) 计分。在1年后显示Rituxan + MTX与安慰剂 + MTX结构损伤进展的比较，如表10所示。

在RA研究1和其开放延伸中，在第2年70%患者开始随机化至Rituxan + MTX和72%患者开始随机化至安慰剂 + MTX被评价放射影像学。如表10所示，Rituxan + MTX患者在第2年治疗中结构损伤进展进一步减轻。

用Rituxan + MTX治疗的2年后，57%患者无结构损伤的进展。在第1年期间，60%的Rituxan + MTX治疗患者无进展，定义为TSS的变化为零或与基线比较更低，与安慰剂 + MTX治疗患者比较为46%。在用Rituxan + MTX治疗的第2年，更多患者比第1年无进展(68%相比60%)，和在第1年无进展的Rituxan + MTX治疗患者，在第2年有87%患者在第2年也无进展。

500相比1000 mg治疗过程对放射学影像结局的较低疗效
RA研究3是一项随机化，双盲，安慰剂对照研究评价安慰剂 + MTX与Rituxan 2 x 500 mg + MTX和Rituxan 2 x 1000 mg + MTX治疗过程比较在MTX-为治疗中度至严重活动性疾病RA患者的效应。患者接受第一次疗程的在第1和15天两次输注利妥昔单抗或安慰剂。MTX是开始在7.5 mg/周和递增至20 mg/周在所有三治疗组通过8周。在最小24周，疾病正在活动患者合格接受用赋予他们治疗的附加疗程再-治疗。在1年治疗后，两个Rituxan给药组达到ACR 20/50/70反应患者的比例相似和较高于安慰剂组。然而，关于放射影像学计分，只有Rituxan 1000 mg治疗组显示统计显著的TSS减低：变化0.36单位与之比较安慰剂组1.08 单位，减低67%。

身体机能的反应
RA研究4是一项对MTX反应不充分的中度至严重活动性疾病成年RA患者随机化，双盲，安慰剂对照研究。患者被随机化接受一个添加至背景MTX的初始疗程Rituxan 500 mg，Rituxan 1000 mg，或安慰剂。

在24和48周时用健康评估问卷评估身体机能残疾指数(HAQ-DI)。从基线至24周，更大比例的Rituxan-治疗患者与安慰剂比较有HAQ-DI改善至少0.22(一个临床上重要差别)和更大平均HAQ-DI改善，如表11所示。HAQ-DI结果对Rituxan 500 mg治疗组与Rituxan 1000 mg治疗组相似；然而未评估放射影像学反应(见上述放射影像学反应节中给药注意事项)。在48周时保持这些改善。