PD-1/PD-L1阻断剂
程序性死亡受体1（PD-1）是T细胞调节受体CD28家族中传导抑制信号的共刺激分子，介导免疫反应的负性调节信号。PD-1广泛表达于活化T细胞表面，与其配体PD-L1结合后可下调T细胞活性，并调节细胞因子的表达和分泌。
目前已证实，PD-1/PD-L1与肿瘤的增殖和转移相关。肿瘤细胞通过高表达PD-L1分子，与T细胞上的受体PD1的结合，传递负性调控信号，导致肿瘤抗原特异性T细胞的诱导凋亡和免疫无能，使肿瘤细胞逃避机体的免疫监控和杀伤。此外，肿瘤中PD-L1的高表达与不良预后密切相关。研究表明，与同为T细胞协同刺激通路的CTLA4/B7相比，阻断PD-1/PD-L1通路的抗肿瘤特异性更强。因此，抑制PD-1/PD-L1的结合可恢复肿瘤特异性T细胞免疫功能，是目前非常有吸引力的治疗方案。
PD-1/PD-L1阻断剂的最新研究进展
目前Amplimune/GSK、BMS、Curetech/Teva、Medimmune、Merck等公司都在研发PD-1/PD-L1阻断剂药物，包括AMP-224、Nivolumab、MPDL3280A、MEDI
4736、MK-3475、CT-011等药物，目前都处于临床试验中。临床上已经存在一些评估单克隆抗体阻断PD-1与其配体结合的临床试验。在2013
TAT大会上，研究者们纷纷报道了令人兴奋的最新临床研究成果。早期临床研究的结果非常鼓舞人心，特别是对实体瘤患者应用PD-1轴靶向治疗方案的验证。
1.MDPL3280A-更有效、更安全的抗PD-L1抗体
美国斯坦福大学医学中心Daniel Chen等评估MPDL3280A作为单药治疗及与其他靶向治疗联合应用的安全性、有效性及其相关生物学标志物。MPDL3280A是新研发的人源抗PD-L1单克隆抗体，通过修饰该抗体的Fc片段，使其有效性和安全性得到了优化。在临床前模型中，MPDL3280A可以有效抑制PD-L1与受体PD-1和B7.1的结合，并且具有可耐受的抗肿瘤活性。
2.Nivolumab--治疗晚期实体瘤患者的临床活性、安全性和分子标志
美国百时美施贵宝公司D.M.Feltquate等近期结束了对抗PD-1单克隆抗体--Nivolumab治疗晚期肿瘤患者的活性和安全性的临床Ⅰ期研究。患者接受Nivolumab静脉注射，每两周一次，剂量由0.1mg/kg递增至10mg/kg，最长治疗时间为12个疗程（4剂/疗程），或达到治疗终止标准而停药。截止到2012年7月3日共纳入肿瘤患者304例，其中包括黑色素瘤患者107例，非小细胞肺癌患者127例，肾癌患者34例，大肠癌患者19例，前列腺癌患者17例。未达到最大耐受剂量。15%的患者出现3级药物相关不良事件。最常见的药物相关不良事件（任意级别）为皮疹（14%）、腹泻（12%）、瘙痒（10%）。3例死于肺炎（非小细胞肺癌2例，大肠癌1例）。
在有评估价值的患者中，在黑色素瘤、肾癌、非小细胞肺癌患者中可看到客观缓解和疾病稳定状态延长。
此外，一些患者可观察到肿瘤总负荷的持续降低但有新病灶的出现，未列入应答者。采用免疫组化对治疗前患者进行肿瘤活检，评估PD-1配体PD-L1作为一种潜在的预测性分子标志的价值。25例PD-L1阳性患者中9名达到客观缓解，而PD-L1阴性组缓解率为0/17。研究表明，Nivolumab在晚期非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾癌患者中能产生可耐受的治疗活性，而且肿瘤细胞上PD-L1表达状态和客观缓解率之间相关。
3.AMP-224-以PD-1为靶向的融合蛋白F.

Smothers等评估了GlaxoSmithKline与Amplimmune合作的一种PD-1靶向新药-AMP-224的治疗潜力和安全性。与其他PD-1单抗不同，AMP-224不是简单的阻断药物，而是一种重组融合蛋白，由PD-L1细胞外区域、PD-L2和人类IgG Fc区域构成。临床前研究已经应用AMP-224的同源代替物（大鼠AMP-224）在同源大鼠肿瘤模型上验证了单独应用该药物的活性，且与小剂量cyclophosphamide联合应用可进一步提高活性。
其他临床前试验表明，联合应用大鼠AMP-224、疫苗和小剂量cyclophosphamide比单独应用疫苗的生存率高，体现了配体融合蛋白联合治疗方法的价值。
应用了大鼠AMP-224治疗后，功能失调的PD-1HI T细胞减少，从而使免疫应答增加、肿瘤退化，这可从机制上将AMP-224和中和单抗进行区分。大样本量的临床试验将进一步评估AMP-224的分子药效学活性和治疗潜能。
【专家点评】
PD-1/PD-L1靶向治疗的疑难解析
Michael B. Atkins   美国乔治敦大学隆巴迪综合癌症中心副主任
Q：哪类肿瘤患者PD-1/PD-L1阻断剂治疗最好？PD-L1的表达在不同的个体和转移时是否是统一和稳定的？
A：针对上述此类问题，有研究显示，PD-L1阴性的患者对IL-2治疗应答率（RR）为19%，阳性的患者RR为50%；PD-L3阴性患者RR为10.7%，阳性患者RR为29.4%，以上差异均有统计学意义。
Q：对PD-1/PD-L1阻断剂耐药的机制是什么？这是否是联合治疗基本原理的关键？
A：肿瘤中PD-L1上调的机制包括先天性耐药和适应性耐药：先天性耐药机制主要是肿瘤信号转导诱导肿瘤细胞表达PD-L1；而适应性耐药则是诱导T细胞PD-L1表达上调。
在适应性耐药模型中PD-1途径阻断剂的治疗路径为：
①内源性抗肿瘤免疫应答强患者，肿瘤PD-L1上调，则应用抗PD-1药物单药治疗就可应答；
②内源性抗肿瘤免疫应答弱的患者，肿瘤PD-L1未上调，则首先应用抗肿瘤免疫诱导剂（疫苗、促细胞炎症性溶解疗法），使内源性抗肿瘤免疫应答上调，随之肿瘤PD-L1上调，然后再应用抗PD-1药物产生应答。
Q：如何提高PD-1/PDL-1阻断剂的疗效？
A：研究发现，耗竭T细胞表达多种免疫抑制性受体，这些均是肿瘤免疫疗法可以针对的靶点。通过与T细胞受体竞争性结合的药物联合，或者应用其他靶向治疗药物以及其他治疗（RT、化疗、疫苗、分子靶向）将非炎性表型的肿瘤转变为炎性表型肿瘤，调整肿瘤细胞微环境中的T细胞，可能有助于抗PD-1/PDL1药物发挥其作用。