ULORIC(非布索坦febuxostat)为痛风病的口服药品 处方资料的重点。这些重点不包括安全和有效使用ULORIC所有资料。 见对ULORIC完整的处方资料. 2009年美国初次批准: 适应证和用途 剂量和给药方法 剂量和规格 禁忌证 警告和注意事项 不良反应 完整的处方资料 1 适应证和用途 2 剂量和给药方法 可服用ULORIC不管食物或使用抗酸药[见临床药理学(12.3)]。 2.2 特殊人群 有轻至中度肝损伤患者无需调整剂量[见特殊人群中使用(8.7)和临床药理学(12.3)]。 2.3 尿酸水平 2.4 爆发痛风 如治疗期间爆发痛风。不需要停止ULORIC。当对个体患者适当时应同时处理爆发痛风[见警告和注意事项 (5.1)]。 3 剂量和规格 4 禁忌证 5 警告和注意事项 为了防止爆发痛风,建议当开始用ULORIC时同时用一种NSAID或秋水仙碱[见剂量和给药方法 (2.4)]。 5.2 心血管事件 5.3 肝酶升高 6 不良反应 在临床研究中总共2757例有高尿酸血症和痛风受试者被用ULORIC每天40 mg或80 mg治疗。对于ULORIC 40 mg,559例患者被治疗共≥ 6个月。对ULORIC 80 mg,1377例受试者被治疗≥ 6个月,674例患者被治疗≥ 1年和515例患者被治疗 ≥ 2年。 最常见不良反应在三项随机化,对照临床研究(研究1,2和3)中,是6至12个月时间,由经治医生报道为与研究药物相关的以下不良反应。表1总结报道ULORIC治疗组中发生率至少1%和至少高于安慰剂0.5%的不良反应。
此外在表1展示不良反应,眩晕ULORIC-治疗受试者报道大于1%虽然不比安慰剂发生率大0.5%。 不常见不良反应 在2和3期临床研究中下列不良反应发生在小于1%受试者和用剂量范围从40 mg至240 mg ULORIC治疗多于1例受试者。这个列表还包括不良反应(小于1%受试者)伴有器官系统来自警告和注意事项。 血液和淋巴系统疾患:贫血、特发性血小板减少性紫癜、白细胞增多/白细胞减少、中性粒细胞减少、全血细胞减少、脾肿大、血小板减少。 心脏病:心绞痛、心房纤颤/扑动、心脏杂音、ECG异常、心悸、窦性心动过缓、心动过速。 耳和迷路疾患:聋、耳鸣、眩晕。 眼疾患:视力模糊。 胃肠道疾患:腹胀、腹痛、便秘、口干、消化不良、胃肠气胀、频繁大便、胃炎、胃食管返流疾病、胃肠不适、龈痛、呕血、胃酸过多症、便血、口腔溃疡、胰腺炎、消化性溃疡、呕吐。 一般疾患和给药部位情况:虚弱、胸痛/不适、水肿、疲劳、感觉异常、步态障碍、流感样症状、块、疼痛、 口渴。 肝胆疾患:胆石症/胆囊炎、肝脂肪变性。肝炎、肝肿大。 免疫系统疾患:超敏性。. 感染个虫染:带状疱疹。. 程序性并发症:挫伤。 代谢和营养疾患:厌食、食欲减低/增加、脱水、糖尿病、高胆固醇血症、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、高钾血症、体重减低/增加。 肌肉骨骼和结缔组织疾患:关节炎、关节僵硬、关节肿胀、肌肉痉挛/颤搐/紧张/软弱、肌肉骨骼痛/僵硬、肌肉痛。 神经系统疾患:味觉改变、平衡紊乱、脑血管意外、格林巴利综合征、头痛、偏瘫、感觉迟钝、嗅觉减退、腔隙性脑梗塞、昏睡、精神创伤、偏头痛、感觉异常、嗜睡、短暂性脑缺血发作、震颤。 精神疾患:激动、焦虑、抑郁、失眠、易怒、性欲下降、神经紧张、惊恐发作、人格改变。 肾和泌尿疾患:血尿、肾结石、尿频、蛋白尿、肾衰、肾功能不全、尿急、尿失禁。 生殖系统和乳腺变化:乳腺痛、勃起功能障碍、男性乳腺发育。 呼吸,胸和纵隔疾患:支气管炎、咳嗽、呼吸困难、鼻衄、鼻发干、鼻窦分泌过多、咽部水肿、呼吸道阻塞、喷嚏、咽喉刺激、上呼吸道感染。 皮肤和皮下组织疾患:脱发、血管水肿、皮炎、皮肤划痕现象、瘀斑、湿疹、毛发颜色变化、毛发生长异常、多汗、脱皮、瘀点、光敏、瘙痒、紫癜、皮肤脱色/色素改变、皮肤病变、皮肤气味异常、荨麻疹。 血管疾患:脸红、潮热、高血压、低血压。 实验室参数:活化部分凝血活酶时间延长、肌酐增高、碳酸氢钠增加、EEG异常、葡萄糖增加、胆固醇增高、三酸甘油酯增高、淀粉酶增高、钾增高、TSH增高、血小板计数减低、血细胞比容减低、血红蛋白减低、MCV增加、RBC减低、肌酐增高、血尿素增高、BUN/肌酐比增加、肌酸磷酸激酶(CPK)增高、碱性磷酸酶增高、LDH增高、PSA增高、尿输出量增加/减低、淋巴细胞计数减低、中性粒细胞计数减低、WBC增高/减低、凝血试验异常、低密度脂蛋白(LDL)增加、凝血酶原时间延长、尿管型、尿白细胞和蛋白阳性。 心血管安全性 在长期延伸研究中,被判决APTC事件的发生率为:ULORIC 80 mg 0.97(95% CI 0.57-1.56)和别嘌呤醇0.58 (95% CI 0.02-3.24)。 总之,在ULORIC比在别嘌呤醇-治疗患者观察到APTC事件高发生率。未确定用ULORIC的因果相互关系。监查MI和中风的征象和症状。 7 药物相互作用 7.2 细胞毒化疗药物 7.3 体内药物相互作用研究 8 特殊人群中使用 非布索坦在大鼠和兔中,在器官形成期,口服剂量高达48 mg/kg(分别等同体表面积人血浆暴露80 mg/day的40和51倍)无致畸胎作用。然而,当在器官形成期和贯穿哺乳期妊娠大鼠用口服量48 mg/kg(人80 mg/day血浆暴露的40倍)直至观察到增加新生畜死亡率和减低幼崽体重增量。 8.3 哺乳母亲 8.4 儿童使用 8.5 老年人使用 8.6 肾损伤 严重肾损伤(Clcr 小于30 mL/min)患者资料不充分,所以,应小心对待这些患者[见临床药理学(12.3)]。 8.7 肝损伤 8.8 继发性高尿酸血症 10 药物过量 11 描述
为口服使用ULORIC片剂含活性组分,非布索坦,和可得到两种剂量规格,40 mg和80 mg。无活性组分包括乳糖一水合物, 微晶纤维素, 羟基丙基纤维素, 交联羧甲基纤维素钠, 二氧化硅和硬脂酸镁。 ULORIC片剂用Opadry II, 绿包被。 12 临床药理学 12.2 药效学 对心脏复极化的影响:ULORIC对心脏复极化的影响,当用QTc间隔评估在正常健康受试者和痛风患者中被评价。ULORIC剂量直至每天300 mg,在稳态时,未显示对QTc间隔的影响。 12.3 药代动力学 吸收:口服给予放射性标记非布索坦后的吸收估算至少49%(根据尿中总放射性回收)。非布索坦的最高血浆浓度发生在给药后1至1.5小时。每天1次多次口服40 mg和80 mg给药,Cmax分别是接近1.6 ± 0.6 μg/ mL(N=30),和2.6 ± 1.7 μg/mL (N=227)。尚未研究非布索坦片的绝对生物利用度。 与高脂肪餐,每天1次80 mg多次给药后,分别减低Cmax 49%和减低AUC 18%。但是,未观察到临床意义变化的血清尿酸浓度减低百分率(进食58%相比空腹51%)。因此,ULORIC可不考虑食物服用。 同时服用含氢氧化镁和氢氧化铝抗酸药与80 mg单剂量ULORIC曾显示延缓非布索坦的吸收(接近1小时)和引起Cmax减低31%和AUC∞减低15%。因为AUC比Cmax与药效更相关,观察到的AUC不认为有临床意义。所以,ULORIC可不考虑抗酸药的使用。 分布:非布索坦的平均表观稳态分布容积(Vss/F)是约50 L(CV ~40%),非布索坦的血浆蛋白结合约为99.2%,(主要与白蛋白),和与40 mg和80 mg剂量达到浓度范围恒定。 代谢:非布索坦被广泛代谢通过尿苷二磷酸葡萄糖苷酸(基)转移酶(UGT)酶包括UGT1A1、UGT1A3、UGT1A9、和UGT2B7结合和通过细胞色素P450(CYP)酶包括CYP1A2、2C8和2C9和非-P450酶氧化二方面。非布索坦的代谢中各种酶的相对贡献不清楚。The oxidation of the 异丁基侧链的氧化导致形成四个药理学有活性的羟基代谢物,它们所有存在于人血浆比非布索坦低得多。 在尿和粪中,非布索坦的乙酰葡糖糖醛酸代谢物(剂量的~35%),和氧化代谢物,67M-1(剂量的~10%),67M-2 (剂量的~11%),和67M-4,一种来自67M-1的二级代谢物(剂量的~14%)表现为非布索坦体内的主要代谢物。 消除:非布索坦是通过肝和肾兼有通路消除。口服剂量80 mg的14C-标记非布索坦后,约49%剂量在尿中以未变化非布索坦(3%),药物的乙酰葡糖糖醛酸(30%),其已知氧化代谢物和其结合物(13%),和其它未知代谢物(3%)等方式被回收。此外至尿排泄,约45%剂量在粪中以未变化非布索坦(12%),药物的乙酰葡糖糖醛酸(1%),其已知氧化代谢物和其结合物(25%),和其它未知代谢物(7%)等方式被回收。 非布索坦的表观平均末端消除半衰期(t1/2)约为5至8小时。 特殊人群 老年人使用:在老年受试者中(≥ 65岁)多次口服给予ULORIC后非布索坦及其代谢物的Cmax和AUC与较年轻受试者(18-40岁)相似。此外,老年人和较年轻受试者间血清尿酸浓度减低百分率相似。在老年患者中无需调整剂量 [见特殊人群中使用(8.5)]。 肾损伤: 有轻至中度肾损伤患者中无需调整剂量[见剂量和给药方法(2)和特殊人群中使用(8.6)]。推荐的ULORIC起始剂量是40 mg每天1次,对用40 mg后2周未达到sUA低于6 mg/dL患者,建议用ULORIC 80 mg。严重肾损伤患者资料不充分;这些患者中应小心对待[见特殊人群中使用(8.6)]。 未曾在终末期透析的肾损伤患者研究ULORIC。 肝损伤:有轻度(Child-Pugh类别A)或中度(Child-Pugh类别B)肝损伤患者多次给予80 mg ULORIC后,观察到肝损伤组比较正常肝功能受试者Cmax和AUC24(总量和非结合量)两者平均增加20-30%。此外,不同肝组间血清尿酸浓度减低百分率有可比性(健康组中62%,轻度肝损伤组中49%,和中度肝损伤组中48%)。轻或中度肝损伤患者无需调整剂量。未进行研究严重肝损伤(Child-Pugh类别C)受试者;这些患者应小心对待[见特殊人群中使用(8.7)]. 性别:多次口服给予ULORIC后,女性比男性非布索坦Cmax和AUC24分别较高30%和14%。然而,性别间体重校正的Cmax和AUC相似。此外,性别间血清尿酸浓度下降百分率相似。无需对性别调整剂量。 种族:未进行特殊药代动力学研究种族的影响。 药物-药物相互作用 硫唑嘌呤和巯基嘌呤通过三条主要代谢通路进行代谢,其中之一通过XO介导。虽然未曾进行ULORIC与硫唑嘌呤和巯基嘌呤药物相互作用研究,曾报道同时给予别嘌呤醇[一种黄嘌呤氧化酶抑制剂]与硫唑嘌呤或巯基嘌呤大大增加这些药物的血浆浓度。因为ULORIC是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂,它可能抑制XO-介导硫唑嘌呤和巯基嘌呤的代谢导致硫唑嘌呤或巯基嘌呤血浆浓度增可能造成严重毒性。 茶碱是一种CYP1A2和XO底物。虽然,未进行ULORIC与茶碱药物相互作用研究,同时给予茶碱与别嘌呤醇,一种黄嘌呤氧化酶抑制剂剂量 ≥ 600 mg/day,曾报道增加茶碱血浆浓度。因为ULORIC是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂和茶碱是一种低治疗指数药物,ULORIC可能抑制XO-介导茶碱的代谢导致茶碱血浆浓度增加可能引起严重茶碱毒性。 P450底物药物:体外研究曾显示非布索坦不抑制P450酶CYP1A2,2C9,2C19,2D6,或3A4和在临床有意义浓度它也不诱导CYP1A2,2B6,2C9,2C19,或3A4。因为如此,ULORIC和这些CYP酶代谢的药物间很可能没有药代动力学相互作用。 其它药物对ULORIC的影响 体内药物相互作用研究 萘普生:当两药同时给药时无需对ULORIC或萘普生调整剂量。给予ULORIC(每天1次80 mg)与萘普生(500 mg每天2次)导致非布索坦Cmax增加28%和AUC增加40%。不认为增加有临床意义。此外,萘普生Cmax或AUC无显著变化(小于2%)。 吲哚美辛:当这两种药物同时给药不需要调整或ULORIC或吲哚美辛的剂量。给予ULORIC (80 mg每天1次) 与吲哚美辛(50 mg每天2次)不导致非布索坦或吲哚美辛Cmax或AUC的任何显著变化(小于7%)。 氢氯噻嗪:当与氢氯噻嗪同时给药时无需调整ULORIC剂量。给予ULORIC(80 mg)与氢氯噻嗪(50 mg)不导致非布索坦的Cmax或AUC任何临床意义的变化(小于4%),而血清尿酸浓度实质上无影响。 华法林:当与ULORIC同时给药时无需调整华法林剂量。在健康受试者中给予ULORIC(80 mg每天1次)与华法林对华法林药代动力学无影响。INR和因子VII活性也不受同时给予ULORIC 影响。 地昔帕明:与ULORIC同时-给予药物是CYP2D6底物(例如地昔帕明)预期不需要调整剂量。体外和体内显示非布索坦是CYP2D6的弱抑制剂。给予ULORIC(120 mg每天1次)与地昔帕明(25 mg)导致增加地昔帕明的Cmax(16%)和AUC(22%) ,其中伴2羟基地昔帕明至地昔帕明代谢比值减低17% (根据AUC)。 13 非临床毒理学 致突变性:在中国仓鼠肺纤维母细胞株体外.有和无代谢活化的染色体畸变分析中,非布索坦显示阳性致突变反应。在体外Ames试验和在人外周血淋巴细胞,和L5178Y小鼠淋巴瘤细胞株染色体畸变试验,和体内小鼠微核检验中,大鼠非程序DNA合成和大鼠骨髓细胞中,非布索坦为阴性。 生育力损伤:非布索坦在口服剂量达48 mg/kg/day(约为人80 mg/day时血浆暴露的35倍)对雄性和雌性大鼠的生育力和生殖行为无影响。. 13.2 动物毒理学 14 临床研究 14.1 在痛风中高尿酸血症的处理 研究1随机化患者至:每天ULORIC 40 mg,每天ULORIC 80 mg,或别嘌呤醇(对估算肌酐清除率(Clcr) ≥ 60 mL/min患者每天300 mg或对估算Clcr ≥ 30 mL/min和≤ 59 mL/min患者每天200 mg)。研究1时间为6个月。 研究2随机化患者至:安慰剂,每天ULORIC 80 mg,每天ULORIC 120 mg,每天ULORIC 240 mg或别嘌呤醇(对基线血清肌酐≤1.5 mg/dL患者每天300 mg或对基线血清肌酐高于1.5 mg/dL和≤ 2 mg/dL患者每天100 mg)。研究2时间为6个月。 研究3, a 1-year study, 随机化患者至:每天ULORIC 80 mg,每天ULORIC 120 mg,或每天别嘌呤醇 300 mg。完成研究2和研究3受试者是纳入至一项3期长期延伸研究的合格者,其中受试者接受ULORIC治疗三年。 所有三项研究中,为预防爆发痛风受试者接受萘普生250 mg每天2次或秋水仙碱 0.6 mg每天1次或2次。在研究1中预防时间是6个月;在研究2和研究3中预防时间是8周。 还在一项4周剂量范围研究其中随机化患者至:安慰剂,每天ULORIC 40 mg,每天ULORIC 80 mg,或每天ULORIC 120 mg评价ULORIC的疗效。完成本研究受试者是纳入一项长期延伸研究的合格者,其中受试者接受ULORIC治疗直至5年。 在这些研究中患者 代表意向ULORIC使用患者群。表2总结了纳入研究受试者人口统计和基线特征。 在最终随访时血清尿酸水平低于6 mg/dL:在最终随访时ULORIC 80 mg降低血清尿酸至低于6 mg 每dL优于别嘌呤醇。每天ULORIC 40 mg,虽然不优于别嘌呤醇,在最终随访时是有效降低血清尿酸至低于6 mg/dL(表3)。
在所有治疗组中,较少受试者有较高基线血清尿酸盐水平(≥ 10 mg/dL)和/或痛风石,在最终随访时达到降低血清尿酸至低于6 mg/dL的目的;但是,较高比例达到血清尿酸低于6 mg/dL用ULORIC 80 mg而不是用ULORIC 40 mg或别嘌呤醇。 研究1在轻至中度肾损伤患者(即,基线估算Clcr低于90 mL每分)中评价疗效。表4中显示在这个子组的结果。 |
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ULORIC(非布索坦febuxostat)-突破性治疗痛风简介:
ULORIC(非布索坦febuxostat)为痛风病的口服药品译自:http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/021856lbl.pdf
处方资料的重点。这些重点不包括安全和有效使用ULORIC所有资料。
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