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金思平（国产盐酸司来吉兰片）添加治疗原发性帕金森病

2010-11-22 22:02:58 作者：新特药房来源：中国新特药网天津分站浏览次数：97 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 帕金森病（Pakinson’s disease，PD）是常见的中枢神经系统退行性疾病。多发于中老年，65岁以上人群中患病率大约为1%。L-多巴的替代疗法是目前治疗帕金森病长期的主要手段，但应用多巴制剂治疗后必然出现 ...

帕金森病（Pakinson’s disease，PD）是常见的中枢神经系统退行性疾病。多发于中老年，65岁以上人群中患病率大约为1%。L-多巴的替代疗法是目前治疗帕金森病长期的主要手段，但应用多巴制剂治疗后必然出现疗效减退和多巴长期治疗并发症，如异动症（dyskinesias）、“开关”现象、剂末效应等。内源性多巴胺减少；药物和疾病使多巴胺受体逐步变性。造成对多巴胺的不敏感可能是长期服用左旋多巴制剂后疗效减退的原因。或与长期应用多巴制剂后引起突触后受体功能的改变有关。因此必须继续寻找其他更好的疗法。尽管各种多巴胺能受体激动剂如溴隐亭、培高利特和立体导向手术（如Pallidotonty 和STN 等深部电刺激）可解决部分上述问题，但均有各自的局限性（如受体激动剂不良反应和手术费用昂贵）。

    所以我们应用金思平（国产盐酸司来吉兰片）添加治疗原发性PD。现将治疗结果报告如下。

     材料和方法病
    病例入选标准
    1.原发性帕金森病　凡30～75 岁出现原因不明的、数月和数年逐渐进行加重的下述症状的患者（其中以1、2、3、条为主要）：①运动徐缓；②震颤；③强直；④特殊姿势；⑤慌张步态；⑥面部活动减少或面具脸；⑦构音障碍；⑧面部皮脂溢出或流涎。

    2.应用复方左旋多巴治疗中合并有下列状况：①疗效减退；②严重症状波动、剂末现象、“开关”现象。
     3.Hoehn and yahr评分，Ⅱ～Ⅳ级。

    排除标准　有下述情况之一均不能入选：①感染脑炎后、慢病毒；②药物、镇静剂：利血平、酚噻嗪类、丁酰苯喹嗪、α-甲基多巴、锂剂、氟苯桂嗪、脑益嗪等； ③毒物：CO、CO2 、锰、汞、甲醇、乙醇、氰化物；④ 血管性：多发性梗死、低血压性休克；⑤ 拳击性脑病； ⑥其他疾病：甲亢、甲减、肝脑变性、脑瘤、正常颅压性脑积水、中脑空洞症、亨廷顿（Huntington）、舞蹈病、威尔森（Wilson）病、橄榄桥脑小脑变性、脊髓小脑变性、家族性基底节钙化、神经棘红细胞增多症、进行性核上性麻痹、夏伊-德雷格（Shy-Drager）综合征、黑质纹状体变性、皮质基底神经节变性等； ⑦精神分裂症或其他重症精神病（如忧郁症等）； ⑧严重心肝肾等脏器器质性损害者；⑨对本药过敏者；⑩怀孕或哺乳期妇女；○11神经系统体检无下列体症：偏瘫（左、右）、偏身感觉障碍（左、右）、病理反射（左、右）、上视困难、智能减退；○12CT/或MR无下列表现：基底节钙化、明显基节区腔隙性梗死、脑白质异常；○13经手术或γ刀治疗无效者。

    病例选择　本研究选取50 例原发性帕金森病患者。治疗组：26 例（男16 例、女10 例）；平均年龄（62.54±10.26）岁；平均病程（7.65 ±3.29）年。对照组：24 例（男15 例，女9 例）；平均年龄（60.33 ±10.26）岁；平均病程为（8.67 ±4.41）年。全部病例在门诊与住院病例中收集。

    卫生部制定（1989）神经系统药物临床研究指导原则中“抗帕金森病药物疗效评价标准的10 大症状”评分法。帕金森病严重度评分（改良Webester）评分10～23 分。治疗组26 例为（15.38 ±3.20）分。对照组24 例为（15.88 ±3.37）分。

    50例帕金森病Hoehn and Yahr 评分：Ⅱ级为8 例（16 %）、Ⅲ级为32 例（64 %）、Ⅳ 级为10 例（20 %）。司来吉兰26 例治疗组中Ⅱ 级为3 例（11.5 %）、Ⅲ 级为17 例（65.4 %）、Ⅳ 级为6 例（23.1 %）。对照组24 例中Ⅱ 级为5 例（20.1 %），Ⅲ 级为15 例（62.5 %），Ⅳ 级为4 例（17.4 %）。

    药品和服药方法　50例帕金森病患者采用多中心、双盲、随机对照试验。在原治疗方案复方多巴剂量不变基础上，随机给予金思平（国产盐酸司来吉兰片）成为治疗组或司来吉兰空白片剂成为对照组。验证药品与对照空白药品。要求两者外形、色泽、重量及密封的外包装均保持一致。药品由南京思科药业有限公司提供，由公司按随机表统一编码，内容对各临床单位和受试对象保密，实行盲法观察。

    验证组在原治疗方案复方多巴剂量不变基础上随机加用金思平（国产盐酸司来吉兰片）5mg/片或司来吉兰空白片，第1～3天2.5 mg.•d-1（半片），如无不良反应，第4～7天5 mg.•d-1分早、中午2 次服用，第8 天开始7.5 mg.•d-1，分早、中午2 次服用，效果不佳可适当增加剂量，但不超过10 mg•.d-1 。疗程8 周。

    疗效评定　参照卫生部制定（1989）的“神经系统药物临床研究指导原则”中“抗帕金森病药物疗效评价标准”的10大症状评分法评分。10大症状为双手动作减少（包括书写）、强直、姿势、行走时上肢摆动、步态、震颤、面容、坐和起立运动、言语、自我照顾。每一症状均有实施细则。每一症状分为4 级：即正常（0分），轻度不正常（1分），中度不正常（2分）和重度不正常（3分）。如“自我照顾症状”：0为无障碍；1 为能自我照料及独立生活，各种活动减慢，但尚能胜任工作；2 为活动明显缓慢，有些动作要帮助，如床上翻身、起立等；3为不能照料自己、生活不能自理。

    疾病严重度　用药前后根据10 项标准详细检查得出一定的分数，最后把10 大症状的分数相加，在10 分以下者为轻度病人，在10～20 分者属中度病人，在21～30 分者属重度病人。

      疗效按下列公式计算

    显效：服药后分数减少在原来评分的61 % 以上。有效：服药后分数减少在原来评分的31 %～60 %。无效：服药后分数减少在原来评分的30 % 以下（包括30 %）。

    试验前和试验结束时每位患者均作血压、心率、心律、EKG 记录并了解精神表现及胃肠道情况，化验血常规、尿常规、肝功能（ALP）、肾功能（Cr、BUN）。试验中定期随访记录用药剂量、症状、体征情况，对药物有否不良反应等。

    统计学处理　临床验证结束后，将临床资料汇总，再破盲整理，各测量值均经①试验前后自身疗效对比，并作分析； ②组间疗效对比；③不良反应χ2 法或疗效未测量差值的t 检验进行组间对比统计。上述数据统计用微机POMS 软件处理。

       结果
    金思平（国产盐酸司来吉兰片）治疗后临床症状和体症改善　（与对照组比较明显好转）26例帕金森病的司来吉兰治疗组，用药前平均分为15.4±3.2，用药后平均分为11.1±3.8。两者比较有明显好转，好转得分为4.44±3.8。患者经司来吉兰治疗后症状、体征好转（P < 0.0001）。

    24例用安慰剂的对照组患者，治疗前平均得分为15.9±3.4，用药后平均得分为14.3 ±3.3，安慰剂治疗前后比较也有好转（P < 0.000 5），两者比较，临床和体征好转为1.71±1.70。

    尽管治疗组和安慰剂组治疗均有好转，但用金思平（国产盐酸司来吉兰片）的治疗组好转评分为（4.44±3.38）分，安慰剂组好转平分为（1.71±1.70）分。金思平（国产盐酸司来吉兰片）治疗组症状和体征改善，比对照组好转明显（P = 0.0019）。

    按疗效计算公式分析结果看，金思平（国产盐酸司来吉兰片）添加治疗帕金森病有效　金思平（国产盐酸司来吉兰片）治疗组26 例帕金森病疗效分析：显效1 例（3.8 %），有效13 例（50 %），无效12 例（46.2 %）。总有效率（显效+有效）为53.8 % 14例。

    对照组中安慰剂治疗24 例帕金森病均为无效。

    帕金森病10 项症状的治疗评分结果　金思平（国产盐酸司来吉兰片）添加治疗对双手动作减少、强直、姿势、步态、行走时上肢摆动、震颤、面容、坐和起立运动、自我照顾9 项症状或体征均有明显改善，大部P < 0.01，仅坐和起立运动P < 0.05 。但是金思平（国产盐酸司来吉兰片）添加治疗对患者的言语情况无改善（P > 0.05，表1）。

对照组中仅有双手动作、强直、震颤等3 项症状或体征有改善，未见金思平（国产盐酸司来吉兰片）添加用药后症状和体征的广泛改善。与治疗组对应症状比较，对照组症状改善程度差于司来吉兰添加治疗组，P 均> 0.05（表1）。

    金思平（国产盐酸司来吉兰片）添加治疗帕金森病患者的疾病严重度明显减轻　按帕金森病严重度评分分析。司来吉兰治疗组受试的26 例患者治疗前：中度病人24 例，重度病人2 例。治疗后属轻度病人10 例，中度病人15 例，重度病人1 例。轻度病例增多，重度病例减少。

    24 例对照组帕金森病严重度评分改变不大。治疗前属中度病人21 例，重度病人3 例，治疗后属中度病人22 例，重度病人1 例，轻度病人1 例。患者疾病严重程度无明显改善。

    不良反应：26 例服金思平（国产盐酸司来吉兰片）的帕金森病患者中口干2 例，便秘加重1 例，失眠1 例，一过性头晕1 例，服药后第1 天双下肢麻木1 例。

    血和尿常规、肝转氨酶、血肌酐和尿素氮均无异常，无直立性低血压。心电图无异常。

      讨论和结论
    晚期帕金森病长期试用左旋多巴类制剂，常出现疗效减退和长期多巴治疗综合征，包括运动不良、症状波动，剂末现象，开关现象等。目前应用儿茶酚-氧位-甲基转移酶（COMT）抑制剂，如Tolcapone和Entacapone。前者抑制脑内和脑外（肠道和肝）的COMT；后者抑制脑外的COMT。使多巴胺降解减少，从而相对增加脑内多巴胺含量，使晚期帕金森病症状改善。但Tolcapone有严重肝脏毒性，不能在国内销售，Entacopane也未广泛应用。

    为此我们应用上海中国科学院药物研究所和南京思科药业有限公司共同研制的金思平（国产盐酸司来吉兰片）添加治疗晚期帕金森病患者。

    金思平（国产盐酸司来吉兰片）是限速酶（MAO-B）的抑制剂，能抑制脑内多巴胺降解过程中的MAO-B，使脑内多巴胺增加，减少高香草酸的产生以达到治疗帕金森病的目的，这个治疗抑制十分类似Tolcapone 的机制（图1）。

    金思平（国产盐酸司来吉兰片）双盲、对照、随机试验，添加治疗晚期帕金森病达到满意疗效。
    26例帕金森病的司来吉兰添加治疗后，评分好转（4.44±3.38）分，安慰剂组仅好转（1.71±1.70）分。治疗组明显好于对照组P < 0.01。

    金思平（国产盐酸司来吉兰片）对于改善晚期帕金森病的双手功作，强直、姿势、步态、行走时上肢摆动、面具脸、坐和起立运动、生活自理等9项症状和体征得到明显改善，但言语改善不明显。
    金思平（国产盐酸司来吉兰片）添加治疗的帕金森病患者的疾病严重度也明显减轻。

    试验中无明显不良反应发现。所以金思平（国产盐酸司来吉兰片）添加治疗晚期帕金森病中安全可靠。