FDA近日批准了Zymogenetics公司的重组人凝血酶Recothrom上市，这种局部用产品（之前被称为 rh Thrombin）被用于阻止手术后小血管的出血。
Recothrom是第一个被批准上市的无血浆的重组凝血酶，适用于帮助止住渗血或毛细血管和小血管的少量出血，对外科方法无效或难以实施的出血也有一定的控制作用。凝血酶参与合成纤维蛋白，后者是凝血块形成的另一种必要蛋白。
 
研究人员相信，对比目前已上市的其他从牛或人血清提取的凝血酶，Recothrom有很大优势。它由中国仓鼠卵巢细胞制成，后者是通过基因修饰用来生产人凝血酶的细胞系，这些细胞不带有任何已知的病原体，并且经过了病毒灭活的程序。
 
基于一项411例病人参加的Ⅲ期临床关键试验，该产品被证实与牛凝血酶有同等的功效和相似的副作用谱，却显著减少抗体产生几率。
 
据悉，该公司还研发了Recothrom的喷雾剂型，计划在其局部剂型被批准后提出上市申请。因为喷雾剂能离开敏感伤口一段距离施用，所以将对烧伤和皮肤移植的病人有帮助。

The FDA has approved ZymoGenetics' Recothrom (recombinant topical thrombin) for use as an aid to hemostasis when oozing blood and minor bleeding from capillaries and small venules is accessible and control of bleeding by standard surgical techniques is ineffective or impractical. Recothrom is a plasma-free, recombinant form of human thrombin and is not derived from animal or human blood. Recothrom is for topical use only and may be used in conjunction with an absorbable gelatin sponge. It is expected to be available by February 2008.

Recothrom(重组凝血酶，局部用)使用说明书– 前称rhThrombin

批准日期：2008年1月17日；公司：ZymoGenetics, Inc.。

一般描述：
RECOTHROM凝血酶，局部用(重组)，是一种通过重组 DNA技术来自一株遗传工程修饰的CHO细胞株生产的凝血蛋白。RECOTHROM的氨基酸序列和结构上相似于天然存在的人凝血酶。RECOTHROM前体以单链型式分泌至培养介质，经蛋白水解转化为双链活性型式并通过层析过程纯化。得到止血活性与天然人凝血酶相似的高纯度产品。用于制造RECOTHROM的细胞株已经广泛检验和显示无已知感染药物。用于制造RECOTHROM的细胞培养工艺没有应用人或动物来源的添加物。纯化工艺包括专用于病毒清除的溶剂-去垢剂处理和毫微米-过滤步骤。

RECOTHROM被提供在小瓶中的消毒，白至淡白色，无防腐剂，冻干粉，为与稀释液(无菌0.9%氯化钠, USP)配制。可得到在RECOTHROM5-mL小瓶含5000 IU重组凝血酶与一个5-mL预装注射器含无菌0.9%氯化钠注射液，USP。与提供的稀释液配制产生溶液pH值6.0含1000 IU/mL活性重组凝血酶为局部使用。配制后制剂产品是澄明，无色溶液和包含以下辅料：组氨酸、甘露醇、蔗糖、聚乙二醇3350、氯化钠、和二水氯化钙，USP。

1.适应证：
RECOTHROM?凝血酶，局部用(重组), 适用于作为止血辅助无论何时来自毛细血管和小静脉渗血和小出血是容易接近以及通过标准外科技术控制出血无效或不实际。
RECOTHROM可以和可吸收明胶止血海绵联用。

2.剂量和用法：
只为局部使用。不要注射。
只应用于出血组织的表明面。

需要配置的RECOTHROM体积将不同，取决于将被治疗的出血部位大小和数量以及应用的方法。保健专业人员应确定需要产生足够体积配制产品的小瓶数。

在每份包装中提供以下供应：
1) 1小瓶RECOTHROM(5000 IU)
2) 1个预装稀释液注射器含无菌0.9%氯化钠注射液，USP(5 mL)
3) 1个无菌，无针头转移设备
4) 1个无菌空注射器(5 mL)

观察RECOTHROM包装和内容的完整性。不要使用如果包装或内容受损或已打开。

RECOTHROM的配制
用提供的稀释液在室温少于1分钟内配制冻干粉。
注释：用无菌术处理小瓶和注射器。
1) 从RECOTHROM小瓶顶部取下翻开塑料盖。
2) 将无针头转移设备的尖锐端插入至小瓶塞子中央直至扣到小瓶上。
3) 将预装稀释液注射器附着在无针头转移设备阀口上。
4) 从注射器注射5 mL稀释液进入产品小瓶。保持注射器活塞去不加压状态。
5) 不要再次使用稀释液注射器转移配制好的产品。取下和丢弃稀释液注射器。
6) 轻轻旋转小瓶和倒转产品小瓶直至粉完全溶解(在配制期间避免过度搅动小瓶)。
7) 附着无菌空注射器(提供的)至无针头转移设备和抽吸RECOTHROM溶液所需应用的体积。注射器上标记“RECOTHROM – 不要注射”

2.2 应用技术

局部应用RECOTHROM溶液直接至出血部位或与可吸收明胶海绵联用.
使用与可吸收明胶海绵
1) 为适当使用参考可吸收明胶海绵说明书。
2) 从注射器转移溶液至一个无菌碗或盆。.
3) 放入需要大小的可吸收明胶海绵片至含配制好的RECOTHROM碗完全饱和海绵。
4) 取出被饱和海绵和轻轻挤去过量的RECOTHROM。
5) 用单层海绵至出血部位。
需要量依赖于被处理组织的面积和应用的方法。
小瓶只为单次使用。丢弃未使用的内容物。

3.剂型和规格：
为配制溶液的5000-IU小瓶消毒粉。
1个5000-IU RECOTHROM粉小瓶，当用来自提供预装注射器5 mL无菌0.9%氯化钠，USP产生为临床使用含1000 IU/mL凝血酶，局部用(重组)。

4. 禁忌证：
不要注射直接进入循环系统。
不要用于治疗大量或活跃的动脉出血。
不要给予已知对RECOTHROM，RECOTHROM的任何组分或仓鼠蛋白超敏的患者。

5.警告和注意事项：
如全身吸收有潜在血栓形成风险。
在已知对蛇毒蛋白超敏性患者中，有过敏反应的潜能。

6 不良反应
因为临床试验是在广泛不同条件下进行，某个药物产品临床试验观察到不良反应率不能直接与另一药物临床试验中发生率直接比较而且可能不反映临床实践观察到的发生率。

6.1 临床试验经验
没有特殊的不良事件曾被确定为RECOTHROM给药因果相关的不良反应。

在3期研究中411例用研究药物治疗的受试者中，所有除2例受试者(1例受试者/治疗组)报道不良事件1。大多数事件严重程度为中度而且RECOTHROM和牛凝血酶治疗组中发生率相似。最常见不良事件是切口部位并发症(两治疗组均63%)，操作性疼痛(procedural pain)(RECOTHROM为29%；牛凝血酶34%)，和恶心(RECOTHROM 28%；牛凝血酶35%)。用RECOTHROM治疗受试者报道严重不良事件18%和用牛凝血酶22%。

根据凝血酶作用机制，可吸收明胶海绵USP的使用，伴牛凝血酶产品交叉反应抗体，和来自RECOTHROM的2期临床试验历史性报道结果，预先指定有意义不良事件。治疗组间这些预先指定事件的发生率相似(见表1)。

 
免疫原性
在一项适当和对照良好的3期临床试验监测一个预先指定研究终点，抗-产品抗体的发生1。两治疗组97%受试者在基线和在第29天时采集血样品。对随机分配至Thrombin，局部(重组)受试者，用ELISA分析样品对RECOTHROM、中国仓鼠卵巢(CHO)宿主细胞蛋白、和凝血酶原激活物(在单链前体转换为活化RECOTHROM中使用)的抗体。对随机分配至牛凝血酶受试者，用ELISA分析样品for对牛凝血酶产品的抗体。

用RECOTHROM治疗导致特异性抗-产品抗体发生统计上显著的较低发生率。在RECOTHROM组患者中3/198例(1.5%，95% CI；0至4%)发生特异性抗-凝血酶产品抗体(1患者还发生抗-CHO宿主细胞蛋白抗体)。没有受试者发生对凝血酶原激活物抗体。

在牛凝血酶组中，43/200例受试者(22%，95% CI；16至28%)发生对牛凝血酶产品特异性抗体。在RECOTHROM组中没有中和天然人凝血酶的抗体。未测试对牛凝血酶产品抗体对天然人凝血酶的中和作用。在任何组中抗体的发生未导致任何不良事件例如过量出血。

在3期研究中在基线时，RECOTHROM组中1.5%受试者(n=3/198)有阳性抗-产品抗体滴度，与之比较，在牛凝血酶组有5%受试者(n=10/200)。研究治疗后，在基线时有可检测到抗-产品抗体的受试者中，RECOTHROM组为0/3例和牛凝血酶组为8/10例表现出抗体水平增加≥1.0滴度单位(≥10-倍)。

在2期研究中，用RECOTHROM治疗后抗体发生率为1.2%(95% CI，0%至6.5%)相比安慰剂为2.4%(95% CI， 0.1%至12.9%)。

抗体形成的检出是高度依赖于分析的灵敏度和特异性。在此报道绝对免疫原性率很难与来自其它产品研究结果比较，由于分析方法学，患者群和其它所有因素。

当前关于重复暴露于RECOTHROM的资料有限(n=6)[见非临床毒理学(13.2)]。
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8. 在特殊人群中的使用：

8.1 妊娠
妊娠类别C

8.4. 儿童中使用
尚未在临床研究中为评价儿童中使用。

8.5 老年人使用：
RECOTHROM临床研究中总数38%为65岁和超过而16%为75岁和以上受试者。
这些受试者和较年轻受试者间未观察到安全性和有效性实质性差别。但是不能除外某些较年老个体灵敏度增加。

12 临床药理学
RECOTHROM凝血酶，局部用(重组)，是一种高度特异性丝氨酸蛋白水解酶；当局部应用于出血部位时促进止血和局部作用 [见非临床毒理学(13.3)]. RECOTHROM有效地活化血小板和催化纤维蛋白原转化为纤维蛋白，是对血液凝块形成重要步骤。

14 临床研究
研究设计和目的
一项411例受试者进行外科手术的3期研究中评价RECOTHROM。包括4种外科手术情况之一：脊柱外科手术、肝切除术、周边动脉搭桥外科手术、和为透析动静脉移植物形成术。研究为多地点，随机，双盲，对照评价RECOTHROM与牛凝血酶比较，各在标示浓度1000 U/mL局部与可吸收明胶海绵应用于出血部位1。

在3期研究中纳入异质外科手术人群除既往肝素诱发血小板减少外不排除其它合并症。受试者年龄范围从21至89岁，性别为53%男性和47%女性，和种族分布白人为68%，18%为黑人或非洲裔美国人，和14%为其它。在RECOTHROM和牛凝血酶治疗组两者这些特征的分布是相似。

研究的目的是在外科手术中，评价RECOTHROM和牛凝血酶与可吸收明胶海绵联用作为辅助止血的比较性疗效，安全性，和免疫原性。用10分钟内止血的发生率评价疗效。出血适当的评价被定义为轻至中度出血，或独自或活跃出血被标准手术方式控制后残留。尽管多个出血部位可能被治疗，每例受试者只有1个出血 部位被用来确定主要有效性(对周边动脉搭桥外科手术是近端吻合而对动静脉移植物形成术是动脉吻合)。

14.2 临床研究结果
3期研究包括411例受试者进行脊柱外科手术(n=122, 30%)，肝外科手术(n=125，30%)，周边动脉搭桥外科手术(n=88，21%)，和动静脉移植物形成术(n=76，18%)。表2总结对各种治疗对401例可评价疗效受试者的10分钟内止血的发生率。在主要疗效中未包括10例受试者，因为它们的治疗不属于4种主要出血部位类型之一。总之，对RECOTHROM组受试者10分钟内止血的发生率为95.4%和在对比药组受试者中为95.1%。这代表接受RECOTHROM受试者与接受牛凝血酶比较为0.3%(95% CI，-3.7%至4.4%)差别，证实两治疗有可比性的疗效。

 
表3中列出在1.5，3，6，和10分钟受试者达到止血的百分率。

 
通过29天在健康结果微小差异包括：外科手术操作的时间，住院长度，在止血时间评价部位使用另外局部止血药物，使用血液产品包括红细胞，和再次手术, 没有引起关注。

15 REFERENCES
1. Chapman WC, Singla N, Genyk Y, McNeil JW, Renkens Jr KL, Reynolds TC, Murphy A, Weaver FA. A Phase 3, Randomized, Double-Blind Comparative Study of the Efficacy and Safety of Topical Recombinant Human Thrombin and Bovine Thrombin in Surgical Hemostasis. J Am Coll Surg 2007;205:256–265.