2010年6月16日至19日，第十六届国际肝脏协会（International Liver Transplantation Society，ILTS）年度国际会议在中国香港召开。来自世界各地1000多位肝移植专家和知名学者共聚一堂，就肝移植外科技术、肝癌肝移植、活体肝脏移植、心脏死亡供体（Donation after Cardiac Death，DCD）以及优化免疫抑制剂使用等热点问题展开了广泛的学术交流。现将有关肝移植后免疫抑制剂应用的最新研究结果。

一、以他克莫司为基础的激素最小化和无激素方案改善移植受者长期预后

近年来，为优化肝移植受者的长期生活质量，改善长期预后，减少激素的使用甚至无激素免疫抑制方案越来越受到关注。本次大会的一些最新研究结果显示，以他克莫司为基础的激素最小化和无激素方案在不增加急慢性排斥反应发生率和移植物丢失率的基础上，可以降低肝移植后乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）和肿瘤的复发率以及活体肝移植后新发糖尿病（new onset diabetes mellitus， NODM）的发生率。

来自广州中山大学附属第一医院的研究者报道了在中国人群中进行的一项前瞻性、开放式的单中心对照研究，评价他克莫司为基础的撤激素和无激素免疫抑制方案的有效性和安全性。502名肝移植受者纳入该研究，每位受者至少随访36个月（范围：36－53个月）。肝移植受者随机分为4组，分别接受以下免疫抑制治疗方案：a）他克莫司/6个月激素撤除方案（TAC/6M STWD）；b）他克莫司/3个月激素撤除方案(TAC/3M STWD)；c）他克莫司/14天激素撤除方案(TAC/14d STWD)；d）他克莫司/巴利昔单抗诱导治疗的无激素方案（TAC/Bas STAD）。

研究结果显示，4个组的移植受者3年存活率比较差异无统计学意义（TAC/6M STWD 组、TAC/3M STWD组、TAC/14d STWD组和TAC/Bas STAD组分别为65.2%、62.3%、71.1%和75.8%，P=0.092），但是1年的受者存活率差异有统计学意义（4个组分别为75.6%、74.6%、83.5%和86.4%，P＝0.045），肿瘤复发和感染是主要原因。术后6个月和1年时的急性排斥反应发生率以及术后3年的慢性排斥反应发生率在4组间差异无统计学意义。移植后3年时的HBV复发率在4组间差异有统计学意义（分别为17.7%、12.7%、9.2%和5.8%，P＝0.029），移植后3年时的肝细胞肝癌复发率差异有统计学意义（4组分别为：35.7%、23.9%、15.6%和12.8%）。单因素分析结果显示激素的累积使用剂量可能与此相关。此外，作者还发现TAC/6M STWD组和TAC/3M STWD组感染、高血压和高血糖的发生率比较高。

该研究结果表明，以他克莫司为基础的激素最小化方案不增加肝移植受者的急慢性排斥反应发生率，不降低移植受者存活率，同时可降低HBV和肿瘤的复发率。对于HBV和HCC的肝移植受者，他克莫司单药治疗方案应该是可行的。

韩国的Kwang-Woong lee小组报道了成人活体肝移植后早期激素撤除方案对NODM的影响。100名成人活体肝移植受者为成两组：激素早期撤除（ESWR，n＝35）组和常规治疗方案组（CISR，n＝65）。前者采用巴利昔单抗诱导治疗，激素在6d内撤除，部分延长至2周，维持治疗方案为他克莫司加吗替麦考酚酯（Mycophenolate mofetil，MMF）；后者激素在移植后3－6个月撤除，部分受者加用MMF。研究结果显示两组的NODM发生率分别为5.7%和16.9%，P＝0.112，多因素分析结果显示移植前高血压和高龄（≥55岁）是移植后NODM的独立危险因素。针对≥55岁人群进行的亚组分析结果显示，ESWR组患者NODM发生率显著低于CISR组（6.7% & 38.1%，P=0.032）。结果提示早期激素撤除方案安全有效，且可以降低NODM的发生率。

此外，多中心、开放式、随机对照的REFINE研究结果还显示钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitors, CNI ）联合白介素2受体拮抗剂和MMF的无激素免疫抑制方案可降低移植物内的丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）的复制率。

二、免疫抑制剂对肝癌肝移植的影响

肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma,HCC）是肝移植的适应症之一，HCC复发是影响HCC肝移植受者长期存活的主要障碍，除了肿瘤本身的生物学特性决定了HCC的复发以外，免疫抑制剂也可以修饰肿瘤的生物学特性。此次大会上John G. O’Grady教授详细介绍了CNI在HCC受者中的使用策略。大量临床研究结果显示HCC复发和CNI的谷浓度有密切联系。

Marco Vivarelli 在2002年进行的一项研究结果1显示HCC复发组环孢素暴露量显著高于无HCC复发组，环孢素浓度分别为：（278.3±86.4 ）ng/ml ，（ 169.9±33.3）ng/ml, P<0.001）。Marco Vivarelli另一研究2结果同样显示HCC复发组他克莫司暴露量高于无复发组,他克莫司浓度分别为：(11.6±1.5)ng/ml ,(8.6±1.7)ng/ml, P<0.001）。

 此次大会上美国梅奥医学中心的Watt等还利用美国肝移植受者科学注册系统（Scientific Registry of Transplant Recipients  ,SRTR）的数据分析了不同免疫抑制剂对的HCV和HCC受者长期预后的影响。作者对2000年到2006年间26,414名受者进行了分析，对HCV病人死亡率的多因素分析结果显示他克莫司为基础的免疫抑制方案的死亡风险比（Hazard Ratio, HR）为0.74（P<0.0001）,西罗莫司为基础的免疫抑制方案的HR为1.28（P＝0.003）。对HCC受者的分析结果显示，以他克莫司为基础的免疫抑制方案可获得更高的存活率，HR为0.78（P＝0.04）。

三、他克莫司缓释胶囊显著提高患者依从性

依从性是肝移植受者长期预后的影响因素之一，目前使用的免疫抑制剂均需要一天两次或多次服药。Advagraf为他克莫司的缓释胶囊，一天只需要服用一次，目前已在国外上市，国内会在近期内上市。来自意大利的Luca Toti教授分享了他们中心Advagraf的使用经验。

61例肝移植后6个月以上，接受他克莫司普通胶囊（普乐可复）单药或二联用药治疗且他克莫司浓度稳定在3个月以上的成年肝移植受者，按照1：1的比例转换为Advagraf治疗，再随访至少9个月。采用问卷调查表调查肝移植受者服药的依从性，并测定患者换药当天及换药1个月、3个月和6个月时的谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、谷丙转氨酶 (Alanine transaminase, ALT)、肌酐、血糖血脂水平。研究结果显示随访期间内无急性排斥事件和死亡事件的发生，AST、ALT、肌酐和血糖血脂水平无明显改变。转换后1个月和3个月时的他克莫司浓度与基线值相比有所下降，6个月和9个月时血药浓度逐渐恢复但仍略低于基线值。调查问卷结果显示肝移植受者普遍愿意接受每天一次的服药方式。所以每天一次的他克莫司缓释胶囊可安全的应用于肝移植稳定期的受者，并且可以提高移植受者的依从性和生活质量。

综上所述，他克莫司是肝移植后免疫抑制治疗的核心。激素最小化免疫抑制方案可降低HBV和HCC的复发率及NODM的发生率。SRTR数据库的分析结果显示HCC受者采用他克莫司为基础的免疫抑制方案可获得更高的存活率。而每天一次的他克莫司缓释胶囊则可提高肝移植受者的依从性，改善移植受者生活质量。