全世界每年肝癌新发病病例超过100万。其中以南部非洲和东南亚的发病率最高，占该地区所有恶性肿瘤的50％。北美及欧洲肝癌的发病率较低。在亚洲肝癌主要由肝炎（HBV、HCV）后肝硬化所致，其自然生存时间平均为4月；南部非洲肝癌以接触致癌物为主（如：黄曲霉毒素），这类患者确诊后如不治疗其中位生存时间≤1月。肝癌切除术后复发率为60~100%。肝癌肝移植后患者的5年生存率低于80%。过去的20年间，肝癌患者的相对5年生存率由仅由3%增长到4~7%[1]，主要原因归结于肝癌的高复发性和没有有效的药物治疗。肝癌的药物治疗可分为两大类：一.预防肿瘤切除术后复发（辅助治疗）；二.无法切除的肝癌的治疗。

1 辅助治疗

如前所述，肝癌切除后的患者仍有较高的复发性，其中异位复发占80~90%。Ono等[2]通过108例肝癌患者的荟萃分析（meta-analysis）显示：肿瘤切除对于肝癌的远期治疗无明显作用。寻找有效的辅助药物治疗方法势在必行。目前普遍采用的术后辅助药物包括：干扰素、维甲酸类、过继免疫治疗等，现分述如下：

1.1 干扰素治疗

重组干扰素（rIFN）不仅能减轻肝脏的炎性反应而且可以减少肝癌的发生，是目前唯一被证实有效的肝癌切除后的辅助治疗药物。在Shiratori等[3]的实验中，治疗组选择伴有肝硬化、肿瘤结节不超过3个、病毒载量较低的49例肝癌患者，术后注射干扰素-r 600万单位，每周3次，共48周。对照组术后不作干扰素治疗。治疗组5年复发率为80%，对照组为92%，P<0.05。5年和7年整体生存率，治疗组为68%和53%，而对照组为48%和23%，P<0.01。

1.2 维甲酸类

维甲酸类药物具有较好的预防肿瘤复发的特性，能明显提高肝细胞P21的表达并降低细胞周期素D1的表达。Muto等[4]在一项使用安慰剂做对照的试验中，89例肝癌术后患者使用维甲酸1年，连续观察62个月后，患者6年生存率治疗组为74%，而对照组为46%，结果显示维甲酸在预防肝癌复发以及延长患者生存期上都具有统计学意义。进一步通过多元回归分析，证明接受维甲酸治疗是影响术后患者预后的唯一因素。然而，直到现在，维甲酸类药物并没有被广泛研究或应用，且现有的工作大多集中在对进展期肝癌的研究，而不是针对术后预防或辅助治疗。

1.3 免疫治疗

免疫治疗是目前肝癌术后辅助治疗中的研究热点。Takayama等[5]，随机选择150例肝癌切除术后患者接受免疫治疗或无辅助治疗。治疗组采用经白介素-2（IL-2）体外活化的自体淋巴细胞实施过继免疫治疗，结果显示肿瘤复发率治疗组比对照组降低（57%相比77%），而且治疗组能延长患者的无复发生存期，统计分析显示两组差异具有显著意义（p<0.01）。

Kuang等[6]报告，肝癌切除术后使用灭活的自体肿瘤疫苗（AFTV）预防复发。实验中随机分配18例患者使用AFTV，21例患者为对照组。具体方法是：术后第三周开始皮内注射疫苗3簇每周一次，连续4～6周。疫苗组的复发率为3/18（17％），对照组为13/21（62％）（p<0.01）。从肝癌切除到复发的时间（中位数）AFTV组为10.3个月，而对照组为6.6个月。表明AFTV能明显提高术后患者生存率，且耐受性好，具有良好的应用前景。最近，Midgley等[7]已经开始尝试使用经肝癌肿瘤抗原激活的树突细胞，预防肝癌复发。

1.4 其他药物

普伐他汀（3-羟－3-甲基－戊二酰辅酶A抑制剂）也可用于肝癌术后的辅助治疗。Kawata等[8]人的研究显示肝癌术后口服5-氟尿嘧啶（5-FU），同时接受普伐他汀治疗组的中位生存时间为18个月，而对照组（只口服5-FU,不采用普伐他汀）为9个月（p<0.01）。由于普伐他汀的肝毒性较大，临床应用中必须注意保肝并严密监测肝功能。

2 无法切除的肝癌的药物治疗

当肝癌发展到无法切除时这类患者多合并有肝硬化、腹水、电解质失衡、肝脏功能不全等，使得设计有效的药物治疗方案很困难。即使应用以往所谓“最好的、正规的”化疗方案，对患者生存期的延长作用仍很有限。目前的研究趋势倾向于探讨单药应用的小剂量和提倡联合用药。

2.1 新的化疗药物

大量的临床试验统计显示，化疗药物单药治疗肝癌的有效率大约在0～25%之间，与非治疗组比较收益甚微[9]。目前有关口服氟嘧啶类药物治疗不能手术的肝癌的研究较多，包括卡培他滨和优福定（UFT即替加氟＋尿嘧啶）等[1]。卡培他滨具有良好的抗肿瘤活性和低毒性，可以用于合并肝硬化的肝癌患者。Capizzi等[10]报道了关于联合应用吉西他滨、顺铂和阿米福丁的研究，这组药物的总有效率为6/7，而且耐受性良好，能够用于伴有活动性肝炎的肝硬化患者。Fuloria 等[11]在的类似实验中加大了顺铂的剂量，患者仍可耐受，但有效性并没有比前方案提高。其他的吉西他滨复合物和新的铂类制剂（如奥沙利铂）在肝癌中的应用正在观察中[12]。最近，拓扑异构酶I因子DX-89511（依沙替康去铁胺）的研究倍受关注，Patt等[13]报道DX-89511治疗肝癌的临床有效率约为50%，中位生存期为7.4个月，且毒副作用轻微。某些药物对肝癌的作用已趋于否定；如紫杉烷类和依立替康。其他药，如新的蒽环类抗生素在肝癌中的作用，也处于实验观察阶段[14]。总体来说，到目前为止还没有哪个新的化疗药物表现出有长远的研究价值。

2.2 激素类药物

研究证明1/3的肝癌细胞有雌激素和雄激素受体表达。三苯氧胺（TAM）能抑制肝癌细胞的增殖，其机理在于三苯氧胺竞争性地结合雌激素受体（ER），在肝癌细胞的细胞浆内形成TAM－ER复合物，继而进入细胞核，影响DNA和mRNA的合成，从而抑制癌细胞的增殖。多个小样本三苯氧胺治疗肝癌实验研究显示，单药的使用剂量在10~60mg/d之间，实验组与对照组在一年生存率上的差异有统计学意义[15～17]。然而，意大利约30个医疗机构组织进行了大规模三苯氧胺研究（简称CLIP），近1000例肝癌患者随机接受40mg三苯氧胺或安慰剂，两组结果无统计学差异[18]。Villa等[19]报道雌激素受体存在有转录活性的变异体，而且，表达变异型雌激素受体的肿瘤比表达野生型雌激素受体的肿瘤更具有侵袭性；用三苯氧胺治疗的效果不如表达野生型雌激素受体的患者，已经研究使用醋酸甲地孕酮治疗表达变异型雌激素受体的患者，有关研究还在继续进行。应用化疗药物与激素复合物能够提高患者的生活质量，但对生存期无影响，而且综合多组实验结果表明：应用这类复合物与单独应用三苯氧胺结果无统计学差别。新加坡进行了一项有329例患者参与的研究，旨在弥补以前研究多在欧美等肝癌低发区开展这个缺陷[20]。结果显示，三苯氧胺并没有改善他们的生活质量和生存期。1998年欧洲癌症治疗研究组织(EORTC)开展了以抗雄激素治疗肝癌为课题的研究[21]，通过对244例患者的研究结果显示：使用纯抗雄激素药物治疗肝癌与安慰剂相比并无统计学差异。最近Grosh等[22]在14例肝癌患者临床实验中使用芳香酶抑制剂阿纳托唑，有效率为14%，但对总体生存期基本无影响。

近年来，生长抑制素类激素在肝癌领域内的应用也被广泛研究，如奥曲肽（SST），奥曲肽的抑癌作用可能与抑制肝癌细胞DNA合成及诱导肝癌细胞凋亡有关。Eden[23]报道肝癌细胞有SST1、2、3型受体基因表达，奥曲肽可通过肝癌细胞上的SST受体直接介导对肝癌细胞增殖的抑制。Kouroumalis等[24]进行了奥曲肽治疗肝癌临床随机实验研究，结果显示与安慰剂相比，奥曲肽在增加患者中位生存期上有显著统计学意义（治疗组13个月，安慰剂组4个月），且患者的半年与1年的累积生存期都有改善。然而，Yuen等[25]在类似条件下进行相同试验，结果证明奥曲肽并不能延长肝癌患者的生存期。两组实验的结论不一致，说明生长抑制素类药物在肝癌中的作用还需深入研究。 

2.3 生物制剂

临床上已有多种生物制剂用于肝癌的治疗。Lai等[26]报告，使用rIFN α-2治疗有延长肝癌患者生存期的趋势(有效率31%，中位生存期14.5个月)，但与对照组相比不具有统计学意义。更多的研究是将rIFN与其他化疗药组合应用，例如rIFN联合顺铂，阿霉素，5-FU（简称PIAF方案）。Patt等[27]最早用PIAF方案治疗一名肝癌肺转移的患者，病情完全缓解，肝原发部位肿瘤消失。此后，Leung等[28]研究PIAF方案在东南亚肝癌中的应用，认为PIAF方案可使18%的以前被确定无法切除的患者有条件实施肿瘤切除术。最近，他们报道经此方案治疗的15例肝癌患者，病理学检查显示8例肿瘤消失；其余7例肿瘤组织坏死达95%。其结果大大增加了研究者对药物治疗肝癌的期望值，也使得以前无法施行外科手术的患者有机会接受手术治疗。然而，这些药物的毒副作用（尤其是阿霉素和顺铂）使得PIAF方案在肝癌患者中的应用受到限制。另外，Leung的研究对象90%为合并HBV患者，而在HCV相关肝癌的研究中是否能得到相同的结果需进一步研究。

patt等 [29]在一项Ⅱ期临床实验中，以减轻化疗药物的毒副作用为目的，联合应用5-FU和IFNα-2b治疗43名肝癌患者，总有效率为25%，患者的中位生存期为15.5个月，少数患者的病灶转变为可切除病变，其结果令人鼓舞。

Palmieri等[30]尝试应用超低剂量（1 MIU/d）白介素2（IL-2）治疗18例无法切除的肝癌患者，中位生存期达24.9个月。结果令人振奋，但还需开展更多的研究来加以实证。

肝癌新生血管丰富，有关血管生成抑制剂的研究很多。例如：血管生成抑制剂TNP470、反应停、血管内皮生长因子受体拮抗剂及抗体等，此外rIFN也可能有血管生成抑制剂的作用。单独使用反应停对患者生存期的影响无统计学意义，然而，最近的研究发现反应停可以快速降低肝癌患者aFP的表达，使得患者有条件进行放化疗以延长生存期[31]。另外还有反应停联合塞来考昔(celecoxib)治疗肝癌患者的报道[32]，但因样本量有限使其结果有待进一步验证。

结语  

综上所述，虽然目前对于肝癌的生物学和流行病学特性已经比较了解，但是由于受到各研究对象在肝癌的临床分期、地理环境、病理生理学等方面差异的影响，很多关于肝癌药物治疗的临床实验存在相互矛盾的结果。这就要求未来的实验必须遵循统一的标准，以使彼此的结果有可比性。到目前为止，肝癌药物治疗还存在很多困难和未知的领域，不懈地寻找有效的低毒性的单药和联合用药方案，仍是今后努力研究的方向。