外周T细胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma, PTCL）是来源于胸腺不同阶段的T细胞、生物学行为及临床表现有明显异质性的一类恶性淋巴肿瘤[1,2]。以往的诊治指南很少关注PTCL，由于PTCL的发生率逐年上升，2007年美国国家癌症综合网(NCCN)指南首次列入PTCL。尽管只列入了PTCL-U、ALCL和血管免疫母细胞性淋巴瘤（Angioimmunoblastic T-Cell Lymphoma，AITL）3个亚型，但这也表明西方国家已经开始关注和重视PTCL的诊断和治疗。NCCN指南中，PTCL治疗无论一线或二线都推荐临床试验，反映了目前还没有公认的、比较理想的药物治疗方案。许多新药临床试验正在进行中，预期通过设计良好的临床试验能够找到较为理想的治疗PTCL的治疗方案。

　　CHOP方案（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松）常常用于PTCL的一线治疗，但缓解期短,　最近报道含蒽环类药物的化疗方案没有提高总生存率，而更强烈的化疗方案如hyper-CVAD(环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松、氨甲蝶啉和阿糖孢苷)等和CHOP方案相比没有优势，反而增加了毒性[3]。外周血自体造血干细胞移植（PBSCT）的使用有很大争议，原因是有相当比例的患者对诱导化疗抗拒，无法进行PBSCT[4]。初步研究表明，同种异基因骨髓移植治疗难治复发的PTCL效果较好[5,6]。

　　目前PTCL有效治疗方法不多，研究人员正开发和研究新的治疗药物（表1），许多药物是靶向治疗药物，有些在皮肤T细胞淋巴瘤及T细胞白血病治疗中有效的药物现在也用于PTCL临床试验。本文综述治疗PTCL药物治疗的最新进展，包括某些亚型的靶向治疗机制。

　　1　靶向治疗

　　1.1　免疫靶向治疗

　　地尼白介素毒素连接物是一种重组的白细胞介素2耦合白喉毒素肽序列的融合蛋白，与T细胞上的白细胞介素-2受体（CD25）结合，可诱导T细胞凋亡。1999年美国食品药品管理局FDA批准用来治疗难治CTCL。一项II期临床试验研究了27例复发难治的PTCL，13例有效，其中6例达完全缓解（CR）。严重毒副作用多发生在肿瘤细胞CD25阴性的患者。正在进行的地尼白介素毒素连接物联合CHOP一线治疗PTCL的II期临床试验中期报告显示，31例可评估的病人，22例CR（包括Cru），6例部分缓解，中位有效期为13个月[7]。但严重副反应限制了类似联合治疗，毒副作用包括急性输注相关事件如发热、皮疹、呼吸困难和低血压，还可以出现外周水肿和低蛋白血症等。

　　阿伦单抗是一种人源化抗-CD52单克隆抗体，可造成CD52＋细胞迅速减少。CD52是表达在所有淋巴细胞的膜表面糖蛋白，包括T细胞，B细胞和NK细胞，在单核细胞和精子表面也表达。起初批准用于B细胞性慢性淋巴细胞性白血病，也有报道在皮肤T细胞淋巴瘤和T细胞性白血病中，阿伦单抗的有效率达到55%～75%[8-10]。阿伦单抗治疗PTCL取得很好疗效，但毒性较大。最近一项意大利多中心研究显示，阿伦单抗＋CHOP一线治疗24例PTCL，总反应率75%，其中17例获得CR，但是随访16个月，一年无进展生存率仅54%，而且严重的骨髓抑制常见[11]。尽管采取预防措施，感染也很常见。阿伦单抗联合化疗具有有效率高、 反应大的特点。

　　CD2和CD4都是T细胞的标志，在多数PTCL中表达。Zanolimumab （HuMax-CD4）是人源化抗CD4单克隆抗体，治疗CTCL有很好的效果[12]。一项正在进行的II期临床试验中期分析提示，HuMax-CD4治疗21例难治复发的CD4+的PTCL，2例达CRu，3例达部分缓解[13]。Siplizumab是人源化抗CD2单克隆抗体，在CD2+的T细胞淋巴瘤/白血病中进行的I期临床试验，9例为PTCL，1例获得CR[14]。趋化因子受体4（CCR4）表达在成人T细胞白血病和PTCL的一些亚群，目前用人源化抗CCR4抗体（KW-0761）治疗处于早期的临床试验阶段[15]。

　　1.2　抗代谢药物

　　与阿糖孢苷一样，健择也是嘧啶类似物，在多种实体瘤和淋巴系统肿瘤中有明显活性，其促进肿瘤细胞凋亡的机理包括竞争抑制合成DNA的脱氧胞苷酸、抑制核糖核酸还原酶，抑制DNA合成。在复发难治的外周T细胞淋巴瘤中，单药健择有效率60％～69％，CR率8％～20%，患者能很好耐受[16,17]。基于目前不主张用CHOP方案作为治疗PTCL的一线方案，西南肿瘤协作组（SWOG）正进行一项临床试验，评价健择联合顺铂、依托铂甙和甲基强的松龙一线治疗PTCL的可行性。嘌呤类似物通过竞争抑制嘌呤核苷酸抑制DNA合成和修复，该类药物如喷司他丁，氟达拉宾和克拉曲宾在CTCL中有效，在复发难治的PTCL中，初步临床试验显示喷司他丁也有不错疗效[18]。新的嘌呤类似物奈拉滨和forodesine不但可以竞争抑制嘌呤核苷酸，而且可以直接和嘌呤核苷酸磷酸化酶反应，更具有T细胞选择性。奈拉滨被批准用于急性淋巴细胞性白血病，但没有在PTCL中显示明显疗效。有报道forodesine对CTCL疗效好[19]，forodesine针对PTCL的临床研究正在进行中。

　　Pralatrexate是新型叶酸对抗物，淋巴恶性增生性疾病的单中心I-II期临床试验，16例T细胞白血病/淋巴瘤，9例CR，1例PR。主要副作用是白细胞减少和黏膜炎，用维生素B12和叶酸制剂后这些副作用可以得到控制[20]。目前正在开展更大规模的临床试验评价单药Pralatrexate或Pralatrexate联合健择在治疗PTCL中的作用。

　　1.3　组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂

　　HDAC抑制剂调节表观遗传学特征，是一类有开发前景的治疗PTCL新药。包括PTCL，许多恶性肿瘤在生长调控基因的启动子区域异常组蛋白去乙酰化，同时HDAC还使细胞内多种物质去乙酰化，包括转录因子、分子伴侣和细胞骨架蛋白，促进细胞增生。伏林司他Vorinostat，第一个FDA批准的泛HDAC抑制剂，在复发转移的CTCL中有效率30％，正在PTCL中进行临床试验[21,22]。Romidepsin也是泛HDAC抑制剂，在CTCL中有效，而针对复发难治PTCL的一项II期临床试验中期报告显示反应率5/19，1例CR[23]。Belinostat (PXD101)是又一个泛HDAC抑制剂，在CTCL和PTCL中进行临床试验，11例PTCL中有2例CR，5例PR[24]。泛-HDAC抑制剂可能造成心脏毒性，表现为QT间期延长，发生率少于5％。目前正在开发选择性HDAC抑制剂。

　　1.4　其他

　　硼替佐米是第一个被批准的蛋白酶体抑制剂，在多种淋巴瘤的治疗中有效。最近意大利的一项研究提示，12个难治复发CTCL病人单药硼替佐米治疗，8例有效，其中2例CR[25]。有研究正在评价单药硼替佐米或联合其他化疗药物在PTCL中的疗效。

　　目前正在开发靶向激酶抑制剂用于治疗恶性淋巴瘤，许多正在进行的临床试验针对PTCL。目前进行的临床试验涉及蛋白激酶C、磷脂酰肌醇3激酶、AKT、mTOR、周期素依赖性激酶和各种酪氨酸激酶的抑制剂。Syk是受体相关酪氨酸激酶，94％PTCL有表达，特异性强[26,27]。UCN-01是一种蛋白酶C和周期素依赖性激酶的抑制物，治疗间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）的临床试验正在进行。

　　来那度胺是一种免疫调节药物，同时有抗血管生成作用，被批准用于多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征的治疗。早期研究已经显示对复发难治的侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤和CTCL有较好效果[28,29]，目前这个药物也用于治疗PTCL。

　　2　PTCL亚型

　　2.1　ALTL是PTCL的亚型，以免疫功能失调、小静脉内皮细胞增生和弥漫的树突细胞网形成为特征。基因表达谱显示肿瘤性T细胞起源于CD4+的T辅助细胞[30]，表达CXCL13，可以激活B细胞和树突状细胞。AITL和EB病毒感染有关，B细胞的克隆性异常也常常同时存在，异常血管增生是其明显的特征，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）过表达。针对AITL的发病机制，Dunleavy等[31]提出了一个模型，EB病毒感染B细胞，EBV阳性的B细胞激活T辅助细胞，T辅助细胞分泌细胞因子使B淋巴细胞、滤泡状树突细胞和毛细血管大量增生。基于这样的假设，针对T细胞、B细胞、EBV和血管生成的治疗方法都能够用于AITL。

　　环孢菌素作用于T细胞胞质溶质蛋白cyclophilin，抑制T细胞活化。初步试验结果显示，单药环胞菌素治疗12例复发难治型的AITL，8例有效，其中2例CR，患者能够很好耐受[32]，ECOG研究组正在进行相应的临床试验。

　　美罗华也用于一线治疗AITL，作用靶点是AITL中增生的B细胞组份，该研究共纳入9例AITL病人，8例获得完全缓解[33]。GELA（Goupe dEude des Lmphomes de Adulte）正在进行进一步的临床试验。

　　在PTCL中，特别是AITL中，VEGF和VEGFR常常高表达，提示预后不佳[34]。有报道贝伐单抗试用于AITL取得成功[35]。ECOG正在进行一项贝伐单抗联合CHOP一线治疗AITL的临床试验。

　　2.2　ALCL

　　和ALK+的ALCL相比，ALK阴性的间变大细胞淋巴瘤预后较差，治疗方法和PTCL-U类似。CD30是肿瘤坏死因子受体家族成员，绝大多数ALCL表达CD30，在一项多中心II期临床试验以抗CD30单克隆抗体SGN-30单药治疗39例难治复发的CD30+的ALCL，8例有效，2例获得CR[36]。另一人源化单克隆抗体MDX-060二线治疗7例ALCL，2例CR[37]。该类抗体毒性反应不大，目前正在进行扩大的临床试验。

　　3　展望

　　目前还没有公认的较好的治疗PTCL的方案，目前的各种治疗方法不能避免病人早期复发。新药的试用展示了较好的应用前景，但是许多研究病例数少，随访时间短。进一步研究PTCL生物学本质非常重要，据此可以发现新的治疗靶点。PTCL不同亚型其实具有不同的恶性转化机制和自然病史，每一种亚型的治疗方案应该是不同的。未来的研究重点将集中在新药的研制、开展临床试验，希望能够改善目前PTCL预后不良的现状。