替卡格雷片剂(Ticagrelor,Brilint)
目前越来越多的抗血小板聚集药物进入临床。由阿斯利康研发的新型抗凝药——替卡格雷更是有望成为格雷类口服抗血小板聚集和抗血栓类鼎足药物。
替卡格雷是一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药，也是第一个可逆的结合型口服P2Y12腺苷二磷酸受体拮抗剂，能可逆性地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的症状。因为替卡格雷的可逆性抗血小板作用，尤为适用于那些需在先期进行抗凝治疗后再行手术的病人。
用小鼠的主动脉环进行的研究发现，氯吡格雷不能阻断血管平滑肌细胞收缩，可能是因为其活性代谢物在循环系统中极不稳定而不能起效；而替卡格雷可以阻断由P2Y12受体介导的ADP引起的血管平滑肌细胞收缩，即使是先使用氯吡格雷后发生收缩的血管平滑肌在加用替卡格雷后，收缩也会受到进一步抑制。空白对照组和氯吡格雷组的最大收缩率分别为59％和64％；当给予替卡格雷后，两组的收缩率分别达到33％和32％。
 一项名为DISPERSE的多中心的Ⅱa期试验中，200名患有稳定型动脉粥样硬化的病人被随机给予替卡格雷(50，100或200mg，hid，或400mg，qd)或氯吡格雷(75mg，qd)加阿司匹林(75—100mg，qd)，用药时间为28天。结果表明，与氯吡格雷相比，替卡格雷(100mg或以上，bid)的起效更快、更持久、对血小板凝集的抑制作用更强(90％vs60％)。
 所有使用替卡格雷患者对该药都能很好地耐受；使用替卡格雷药造成的所有出血事件大多不甚严重，只有在最大用药量(400mg，qd)时，出现1例比较大的出血事件；替卡格雷组有呼吸困难的情况出现，且发生率呈剂量依赖性：5O和100mg(bid)组的发生率为10％、200mg(bid)组为16％．400mg(qd)组则为20％，但情况并不严重，亦未发生与心力衰竭、支气管痉挛等相关的症状。由不良事件而导致的停药呈剂量相关，随着替卡格雷的剂量从5Omg，bid上升到400mg，qd，停药率从2．5％增加到8．6％，而氯吡格雷的停药率为2．7％。

【原产地英文商品名】BRILIQUE 90mg/tab 56tabs/box
【原产地英文药品名】TICAGRELOR
【中文参考商品译名】BRILIQUE 90毫克/片 56片/盒
【中文参考药品译名】替卡格雷
【生产厂家中文参考译名】阿斯利康
【生产厂家英文名】AstraZeneca

What is Brilique?
Brilique is a medicine that contains the active substance ticagrelor. It is available as round, yellow tablets (90 mg).

What is Brilique used for?
Brilique is used together with aspirin to prevent atherothrombotic events (problems caused by blood clots and hardening of the arteries) such as heart attacks or strokes. It is used in adults who have had a heart attack or have unstable angina (a type of chest pain caused by problems with the blood flow to the heart).

The medicine can only be obtained with a prescription.

How is Brilique used?
The starting dose of Brilique is two tablets taken at once, followed by a regular dose of one tablet taken twice a day. Patients should also be taking aspirin as directed by their doctor. The doctor may, for health reasons, tell them not to take aspirin. They should continue treatment for up to a year unless, the doctor asks them to stop taking the medicine.

How does Brilique work?
The active substance in Brilique, ticagrelor, is an inhibitor of platelet aggregation. This means that it helps to prevent blood clots from forming. When the blood clots, this is due to special cells in the blood called platelets aggregating (sticking together). Ticagrelor stops the platelets aggregating by blocking the action of a substance called ADP when it attaches to the surface of the platelets. This stops the platelets becoming ‘sticky’, reducing the risk of a blood clot forming and helping to prevent a stroke or another heart attack.

How has Brilique been studied?
The effects of Brilique were first tested in experimental models before being studied in humans.

Brilique was compared with clopidogrel (another inhibitor of platelet aggregation) in a main study involving over 18,000 adults who had had a heart attack or had unstable angina. The patients also took aspirin and were treated for up to a year. The main measure of effectiveness was based on the number of patients having another heart attack, a stroke or dying from a cardiovascular disease.

What benefit has Brilique shown during the studies?
Brilique was shown to be beneficial to patients who have had a heart attack or unstable angina. In the main study, 9.3% of the patients taking Brilique had another heart attack, stroke or died from a cardiovascular disease compared with 10.9% of patients taking clopidogrel.

What is the risk associated with Brilique?
The most common side effects with Brilique (seen in between 1 and 10 patients in 100) are dyspnoea (difficulty breathing), epistaxis (nosebleeds), gastrointestinal haemorrhage (bleeding in the stomach or gut), bleeding in the skin or below the skin, bruising, and bleeding at the procedural site (where a blood vessel has been punctured). For the full list of all side effects reported with Brilique, see the package leaflet.

Brilique should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to ticagrelor or any of the other ingredients. It must not be used in patients who have moderate to severe liver disease or are currently bleeding, or in patients who have had a stroke caused by bleeding within the brain. It must also not be used in patients taking other medicines which have a strong blocking effect on one of the liver enzymes (CYP3A4). These are medicines such as ketoconazole (used to treat fungal infections), clarithromycin (an antibiotic), atazanavir and ritonavir (medicines used in HIV-positive patients) and nefazodone (used to treat depression).

Why has Brilique been approved?
The CHMP noted that the main study showed that, compared with clopidogrel, Brilique reduces the risk of heart attacks and cardiovascular deaths. However Brilique was not more effective than clopidogrel in reducing the risk of stroke.

The CHMP decided that Brilique’s benefits are greater than its risks and recommended that it be given marketing authorisation.

Other information about Brilique
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union for Brilique to AstraZeneca on 03 December 2010. The marketing authorisation is valid for five years, after which it can be renewed.

For more information about treatment with Brilique, read the package leaflet (also part of the EPAR) or contact your doctor or pharmacist.

替卡格雷的利与弊
关于替卡格雷（ticagrelor，Brilinta）的研究结果在2009年的欧洲心脏病协会年会（ESC）上被首次公布，随后，在美国心血管治疗学术年会（TCT）和美国心脏病协会年会（AHA）上也探讨了关于该产品的一些次级研究结果。如今，阿斯利康公司已向FDA提交了该产品的新药申请。
      
在竞争激烈的抗血小板药市场上，作为口服的新型抗血小板药物，替卡格雷可减少如心脏病等心血管疾病的发生率，并降低急性冠脉综合征患者的心血管病死亡率。因此，它的成功研发已成为业内瞩目的焦点。然而近日，来自美国休斯顿贝勒医学院的Neal
Kleiman博士却在2010年度美国心血管研究技术会议（CRT）上提醒临床医师：尽管替卡格雷是一只潜力药物，但绝不能忽视其潜在的危险。 

抗血栓药热销　　 
近年来，随着社会经济的发展和人民生活水平的提高，血栓类疾病的发病率正逐年攀升，而日趋严重的人口老龄化又推动了这一市场的进一步扩大。心肌梗塞是致死率最高的疾病，脑梗塞则是致残率最高的疾病，而这些恶性疾病的发生都与血栓形成有直接关系。因此，如今抗血栓药物市场的发展速度非常快，已成为全球药物开发的热门领域之一。
      
据IMSHealth的统计数据显示，2008年全球抗血栓药物市场的销售额约为180亿美元，与上一年相比增长了16%。而在中国，截至2009年9月的近4年中，抗血栓药物的医院购药金额已从23亿元上升到52亿元，年均增速为32%。4年中，市场规模劲增一倍以上，拥有不俗的发展态势。
临床上，抗血栓药物主要分为抗血小板凝集药物、抗凝血药物和溶栓酶类药物3种，其中，抗血小板药物兼具治疗和预防作用，因此是抗血栓药物中的主要品类。现阶段，称霸于抗血小板药市场上的是美国百时美施贵宝和法国赛诺菲安万特联合研制开发的氯吡格雷（clopidogrel，波立维，Plavix，Iscover）。近年来，该产品的全球销售额稳步攀升，如今已成为全球第二热销的处方药。
 
给追捧者浇盆冷水　　 

此外，2009年7月10日，FDA还批准了由美国礼来公司和日本第一制药三共株式会社公司联合研制开发的新型血栓预防药普拉格雷（prasugrel，Effient）的上市申请，后者有望成为氯吡格雷首只主要竞争药物。
      
阿斯利康公司从1999年便开始研制替卡格雷，2009年11月，该公司向美国FDA提交了该产品的新药申请。尽管市场已有两大药物先入为主，然而替卡格雷却是第一只可逆的结合型口服P2Y12腺苷二磷酸受体拮抗剂，这一优势使其颇具市场发展潜力。
然而，在CRT一个关于抗血小板药物治疗辩论会上，Kleiman在题为《我为什么对替卡格雷并不热衷》的报告中这样说道：“目前已经研发了这只药物，并且通过实验知道了它的有效剂量、重要疗效，也了解到它具有可以接受的毒理水平。但我最关心的是，大家由于信奉而对这一产品持有的狂热追捧程度。因为我认为，狂热追捧一个药物会导致我们在使用它时不够理智和谨慎，这样很可能削弱药物本身带给我们的好处。”
      
来自美国杜克临床研究协会的参会者——Robert出心裁
Harrington博士对Kleiman的担忧表示吃惊，“替卡格雷的数据由乌普萨拉临床研究中心和杜克临床研究协会两家学术机构经过仔细而独立的分析后得出。两家机构的主要研究结果是同步公开的，研究中较低的死亡率给研究人员留下了极为深刻的印象。”作为PLATO实验的合作研究人员，他这样解释。
      
PLATO实验是在2006～2008年间进行的一项包括43个国家、862个中心的随机、双盲、多中心研究，共纳入18,624例因急性冠脉症状而住院的患者。所有患者随机给予阿司匹林联合替卡格雷或阿司匹林联合氯吡格雷两种抗血小板治疗方案。研究结果显示，替卡格雷组与氯吡格雷组相比,能够明显降低患者的首要终点事件，包括心肌梗塞、卒中或心血管死亡，而严重出血并发症没有增加。
      
在研究中，最大的不良反应是危及生命的出血现象，两种药物之间没有显著差异。而一项ONSET/OFFSET研究却表明，替卡格雷和氯吡格雷的作用方式不同。氯吡格雷对血小板造成不可逆转的影响，因此，血小板在长达一个星期内都会维持原状，但停止替卡格雷治疗后，该作用能被很快减弱或逆转，因此在一两天内血小板就会上升。这种差异对手术中病人的过量出血是非常重要的。

对依从性不佳者后果很严重　　 

针对这一研究结果，Kleiman博士指出，假如患者没有遵从规定的给药方案，当少使用1剂时，替卡格雷组对于血小板抑制的谷浓度仍要高于氯吡格雷组；但当少使用3或4剂时，替卡格雷组患者的血小板抑制水平会出现大幅降低。
      

尽管该研究的调查人声明，替卡格雷的抵消作用不会因为少使用1剂而很快发生，因为这样做非常危险。但这一解释没有完全消除Kleiman博士的顾虑：“替卡格雷半衰期仅12小时，每天须服药2次，这对依从性不佳的患者是一种挑战。毕竟患者不大可能完全遵守这种给药方式，但这一很有可能发生的关键因素在PLATO研究中却没有被考虑进去。”

他认为，一个快速逆转的药物也许更适合冠状动脉搭桥手术的患者，或拥有多支血管病变并可能会接受旁路手术的患者，然而这一优点对于使用慢性抗血栓形成药物的患者来说不太适合。

据Kleiman博士估计，约20%接受氯吡格雷治疗的患者没有完全坚持给药方案，而这些患者在使用替卡格雷时也不可能严格按照规定剂量使用。对于一个快速逆转的药物来说，直接停药很可能使患者很快发生心肌梗塞和中风。

来自盖辛格医学中心的Peter Berger博士也认为，对于患者不服从给药方案而潜在的治疗危险是替卡格雷最大的使用担忧。“至于少用几剂会导致何种状况发生，PLATO研究没有提供相应信息。事实上，当少用1剂替卡格雷时，血小板抑制的谷浓度水平并不能稳定地维持在较高的状态，而当少用多剂替卡格雷时则是十分危险的。”他们将在该产品批准后登记时，“提供出患者不服从给药方案的相关数据”。
      
低死亡率亟待解释　　 

在PLATO研究中，与氯吡格雷相比，由替卡格雷所造成的、与冠状动脉搭桥术无关的主要出血事件有较高的发生率，其中也包括一些致命的颅内出血。但在所有出血事件中，替卡格雷组患者的死亡率明显要低。出血是死亡发生的重要前提，也是增加死亡率的主要原因。然而到目前为止，研究者还无法从众多复杂的研究结果中总结出替卡格雷能够降低过量出血的真正原因。Kleiman说：“这需要一个合理的解释。至今还没有一种抗血小板药物能如此明显减少副作用的发生，因此，替卡格雷既让人震惊，同时又爱不释手，确实令人难以置信。”与此同时，Kleiman也认为，不能用患者总体的心肌梗塞范围较少来解释当前这一研究结果。
      
对于Kleiman的说法，Berger表示理解，他也对“（替卡格雷的）试验结果感到惊诧，也认为目前很难对此完全作出解释”，但他并不赞同由于无法阐释原因就对该产品的优越性持否定态度。他指出，阿斯利康公司正在对替卡格雷开展更多试验，用以探询和扩展其适应症，这些研究也将更加清楚地表明哪种类型的患者是该产品最适用的人群。
      
来自杜克大学医学中心的Sunil Rao博士也表示，虽然关于“替卡格雷为何具有良好治疗效果”的问题尚待阐明，却有充分的理由为PLATO的研究结果兴奋鼓舞，而且目前为止没有人能理直气壮地提出驳斥的理由。
      
谨慎使用是关键　　 

尽管有着上述种种争议，但由于30%左右的患者对氯吡格雷不敏感，而随着替卡格雷这一新化合物的出现，很多患者都会得到有效的治疗保障。 

基于此，Berger给出建议，对于那些用以药物洗脱支架为主的介入技术进行治疗的患者来说，由于长期使用氯吡格雷而造成依从性较差，这类患者应该避免使用替卡格雷进行治疗。Harrington博士也认为，“如果能够获得批准，替卡格雷应当在与其试验类似的条件下使用，事实上，所有药物的使用都应当遵循这一原则。与此同时，氯吡格雷和普拉格雷在与其试验类似的条件下仍然会是重要的治疗选择。”
      
Rao博士希望，一旦该药物获得批准，并被当作常规的临床药物，医师们在使用它时应找到更好的治疗方案和解决措施。比如，在PLATO研究中，与氯吡格雷相比，接受替卡格雷治疗的患者更容易出现呼吸困难。因此，使用该产品的患者很可能需要相应的诊断检测和急诊就诊。
      
最后，Kleiman总结说，临床医师之所以会对替卡格雷表现出极大的热情，主要是对氯吡格雷以及普拉格雷会造成出血危险的过度反应所致。然而，出血率通常是以一定时间内发生的频率来统计的。因此，假如长期使用某种药物，发生出血的可能性会很高。“想想看，GP Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂阿昔单抗（abciximab）的早期临床研究就像是在经历一场‘血浴’，然而，那个时代早已一去不复返了，如今临床医师和研究者已经在使用中掌握了如何降低出血的发生危险，因此，我相信氯吡格雷和普拉格雷也会有这样一天的。”他乐观地说.