英文药名：BRILIQUE(ticagrelor tablets)

中文药名：替卡格雷片

生产厂家：阿斯利康（AstraZeneca）
药品介绍
替卡格雷（BRILIQUE®）是美国阿斯利康(AstraZeneca)公司研发的一种新型药物、具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2受体(P2)亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的症状
适应症
用于减少急性冠脉综合征（ACS）患者的心血管死亡和心脏病发作。
Information professionnelle du Compendium Suisse des Médicaments®
BRILIQUE®
AstraZeneca AG
OEMéd
Composition
Principe actif: Ticagrelorum.
Excipients: Excipiens pro compresso obducto.
Forme galénique et quantité de principe actif par unité
Comprimé pelliculé rond, biconvexe, jaune, portant la mention «90» au-dessus d'un «T» sur une face. L'autre face est lisse.
1 comprimé pelliculé contient 90 mg de ticagrelor
Indications/Possibilités d’emploi
BRILIQUE, en association avec l'acide acétylsalicylique (AAS), est indiqué dans la prévention des événements athérothrombotiques (décès d'origine cardio-vasculaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral) chez les patients ayant un syndrome coronarien aigu (angor instable [AI], infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST [NSTEMI] ou infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST [STEMI]), incluant les patients traités médicalement et ceux traités par une intervention coronaire percutanée (ICP) ou un pontage aorto-coronarien (PAC).
Posologie/Mode d’emploi
Posologie
Le traitement par BRILIQUE doit être initié à une dose de charge unique de 180 mg (deux comprimés de 90 mg) puis poursuivi à la dose de 90 mg deux fois par jour.
BRILIQUE peut être pris indépendamment des repas.
Pour les patients qui ne sont pas capables d’avaler le(s) comprimé(s) en entier, les comprimés de BRILIQUE (90 mg et 2× 90 mg) peuvent être écrasés en une poudre fine et mélangés dans un demi-verre d’eau et bus immédiatement. Le verre doit être rincé avec un autre demi-verre d’eau et le contenu doit être bu immédiatement. Le mélange peut également être administré via une sonde naso-gastrique (CH8 ou plus). Il est important de nettoyer la sonde naso-gastrique en y faisant passer de l’eau après administration du mélange.
Les patients sous BRILIQUE doivent également prendre de l'acide acétylsalicylique (AAS) tous les jours, sauf contre-indication spécifique. Après une dose initiale d'AAS, BRILIQUE doit être utilisé avec une dose d'entretien d'AAS de 75-150 mg (voir «Propriétés/Effets»).
Il est recommandé de ne pas interrompre le traitement. En cas d'oubli de prise de BRILIQUE, le patient ne prendra qu'un seul comprimé de BRILIQUE de 90 mg (c'est-à-dire la prochaine dose) à l'heure de sa prise habituelle suivante.
Les médecins souhaitant remplacer le traitement d'un patient sous clopidogrel par BRILIQUE doivent donner la première dose de 90 mg de BRILIQUE 24 h après la dernière dose de clopidogrel (voir «Propriétés/Effets»).
Le traitement doit être poursuivi pendant au moins 12 mois, sauf si un arrêt d'administration de BRILIQUE est cliniquement indiqué (voir «Propriétés/Effets»). Chez les patients ayant un syndrome coronarien aigu (SCA), l'arrêt prématuré de tout traitement antiagrégant plaquettaire, y compris de BRILIQUE, pourrait augmenter le risque de décès d'origine cardiovasculaire ou d'infarctus du myocarde lié à la pathologie sous-jacente du patient (voir «Mises en garde et précautions»).
Groupes de patients particuliers
Patients âgés
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés (voir «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents
La sécurité d'emploi et l'efficacité de BRILIQUE chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies pour l'indication approuvée chez l'adulte.
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez l'insuffisant rénal. Aucune information n'étant disponible sur le traitement des patients dialysés, le traitement par BRILIQUE n'est pas recommandé chez ces patients (voir «Pharmacocinétique»).
Patients insuffisants hépatiques
Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère. BRILIQUE n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir «Pharmacocinétique»). Par conséquent, son utilisation est contre-indiquée chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir «Contre-indications»).
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
Saignement pathologique en cours.
Antécédent d'hémorragie intracrânienne.
Insuffisance hépatique modérée à sévère.
Administration concomitante de BRILIQUE avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple kétoconazole, clarithromycine, néfazodone, ritonavir et atazanavir).
Mises en garde et précautions
Risque de saignement
Durant l'étude pivot de phase III (PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes], 18'624 patients), les principaux critères d'exclusion incluaient une augmentation du risque de saignement, une thrombocytopénie cliniquement significative ou une anémie, un antécédent de saignement intracrânien, un saignement gastro-intestinal au cours des 6 derniers mois ou une chirurgie majeure au cours des 30 derniers jours. Les patients présentant un syndrome coronarien aigu, traités avec BRILIQUE et AAS, ont présenté une augmentation du risque de saignement majeur non consécutif à une chirurgie de pontage aorto-coronarien, ainsi que, de façon plus générale, des saignements requérant une attention médicale, c'est-à-dire saignements Majeurs + Mineurs suivant la classification PLATO, mais pas de saignements fatals ou engageant le pronostic vital.
Comme pour d'autres antiagrégants plaquettaires, l'utilisation de BRILIQUE chez les patients ayant un risque hémorragique accru connu doit être évaluée au vu du rapport entre ces risques et les bénéfices en termes de prévention d'événements athérothrombotiques. Si le traitement est cliniquement indiqué, BRILIQUE doit être utilisé avec prudence chez les types de patients suivants:
•Patients à risque accru de saignement (en raison, par exemple, d'un traumatisme récent, d'une intervention chirurgicale récente ou d'un saignement gastro-intestinal actuel ou récent). L'utilisation de BRILIQUE est contre-indiquée chez les patients ayant un saignement pathologique en cours, les patients ayant un antécédent d'hémorragie intracrânienne et les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir «Contre-indications»).
•Patients recevant de manière concomitante des médicaments susceptibles d'augmenter le risque de saignement (par exemple, anti-inflammatoires non stéroïdiens [AINS], anticoagulants oraux et/ou fibrinolytiques) dans les 24 heures autour de l'administration de BRILIQUE.
Il n'existe aucune donnée concernant l'efficacité hémostatique des transfusions plaquettaires pendant le traitement par BRILIQUE; les taux circulants de BRILIQUE sont susceptibles d'inhiber les thrombocytes transfusés. L'administration concomitante de BRILIQUE et de desmopressine ne diminuant pas le temps de saignement («template-bleeding time»), il est peu probable que la desmopressine soit efficace dans la prise en charge thérapeutique des événements hémorragiques.
Un traitement antifibrinolytique (acide aminocaproïque ou acide tranexamique) et/ou le facteur VIIa recombinant peuvent améliorer l'hémostase. Le traitement par BRILIQUE peut être repris après l'identification de la cause des saignements et leur contrôle.
Chirurgie
•Si une opération est nécessaire chez un patient, le médecin doit tenir compte du profil clinique individuel du patient et peser les avantages et les risques d'une anticoagulation poursuivie avant de décider quand le traitement par BRILIQUE doit être arrêté.
•En raison de la liaison réversible de BRILIQUE, le rétablissement de l'agrégation plaquettaire est plus rapide chez les patients traités par BRILIQUE que chez ceux traités au clopidogrel. Dans l'étude OFFSET, l'inhibition de l'agrégation plaquettaire (IAP) atteinte en moyenne sous BRILIQUE 72 heures après l'administration était comparable à l'IAP moyenne sous clopidogrel 120 heures après l'administration. La régression plus rapide des effets pourrait indiquer un plus faible risque de complications hémorragiques, par exemple dans les situations exigeant une suspension du traitement antithrombotique à cause d'une opération ou d'un traumatisme (voir «Propriétés/Effets»).
•Dans l'étude PLATO, chez les patients ayant eu un pontage aorto-coronarien (PAC), la fréquence de saignements majeurs sous BRILIQUE a été comparable à celle sous clopidogrel pour tous les jours après la fin du traitement, sauf pour le jour 1, pour lequel BRILIQUE a été associé à une fréquence supérieure de saignements majeurs (voir «Effets indésirables»).
•Si un patient doit avoir une intervention chirurgicale planifiée et que l'effet antiplaquettaire n'est pas souhaité, BRILIQUE doit être arrêté 7 jours avant la chirurgie.
Patients présentant un risque d'événements bradycardiques
Des pauses ventriculaires essentiellement asymptomatiques ayant été observées dans une étude clinique antérieure, les patients avec un risque accru de bradycardie (par exemple, patients ayant un syndrome de dysfonctionnement sinusal sans stimulateur cardiaque, un bloc auriculo-ventriculaire du 2e ou du 3e degré ou une syncope liée à une bradycardie) ont été exclus de l'étude principale évaluant l'efficacité et la tolérance de BRILIQUE. Par conséquent, en raison de l'expérience clinique limitée, la prudence s'impose chez ces patients (voir «Propriétés/Effets»).
De plus, BRILIQUE doit être administré avec précaution en cas d'association à des médicaments connus pour induire des bradycardies. Cependant, aucune manifestation d'un effet indésirable cliniquement significatif n'a été observée dans l'étude PLATO après l'administration concomitante de médicaments connus comme pouvant induire une bradycardie (par exemple 96% de patients traités aux bêtabloquants, 33% traités aux inhibiteurs calciques diltiazem et vérapamil, 4% traités à la digoxine) (voir «Interactions»).
Une sous-étude Holter a été réalisée dans le cadre de l'étude PLATO. Dans cette sous-étude, un plus grand nombre de patients présentait des pauses ventriculaires ≥3 secondes avec le ticagrelor qu'avec le clopidogrel pendant la phase aiguë du syndrome coronarien aigu (SCA). L'augmentation du nombre de pauses ventriculaires détectées dans Holter sous ticagrelor était plus importante chez les patients ayant une insuffisance cardiaque chronique (ICC) que dans la population générale de l'étude durant la phase aiguë du SCA. Au bout d'un mois de traitement au ticagrelor, il n'y avait plus de différence par rapport à la population générale ou les patients sous clopidogrel. Il n'y a pas eu d'effets indésirables cliniques associés à ce trouble (incluant des syncopes ou la pose d'un stimulateur cardiaque) dans cette population de patients (voir «Propriétés/Effets»).
Dyspnée
Une dyspnée a été rapportée chez 13,8% des patients traités par BRILIQUE et chez 7,8% des patients traités par clopidogrel. Chez 2,2% des patients, les investigateurs ont considéré que la dyspnée était reliée au traitement par BRILIQUE. Elle est généralement légère à modérée et disparaît souvent sans qu'il soit nécessaire d'arrêter le traitement. Les patients présentant un asthme/une BPCO peuvent avoir une augmentation du risque absolu de présenter une dyspnée sous BRILIQUE (voir «Effets indésirables»). Le ticagrelor doit être utilisé avec précaution chez les patients avec un antécédent d'asthme et/ou de BPCO. Le mécanisme n'a pas été élucidé. Si un patient développe une dyspnée nouvelle, prolongée ou aggravée, une exploration complète est nécessaire, et si elle n'est pas tolérée, le traitement par BRILIQUE doit être interrompu.
Augmentations du taux de créatinine
Le taux de créatinine peut augmenter pendant le traitement avec BRILIQUE (voir «Effets indésirables»). Le mécanisme n'a pas été élucidé. La fonction rénale doit être évaluée après un mois et ensuite selon les pratiques médicales de routine, avec une attention particulière pour les patients ≥75 ans, les patients avec une insuffisance rénale modérée/sévère et ceux recevant un traitement concomitant avec un antagoniste des récepteurs à l'angiotensine II.
Augmentations des taux d'acide urique
Dans l'étude PLATO, les patients sous ticagrelor avaient un risque plus élevé d'hyperuricémie que ceux recevant du clopidogrel (voir «Effets indésirables»). La prudence s'impose lorsque le ticagrelor est administré aux patients ayant un antécédent d'hyperuricémie ou de goutte. Par mesure de précaution, l'utilisation de ticagrelor chez les patients avec une néphropathie uricémique est déconseillée.
Autres
En se basant sur la relation observée dans PLATO entre la dose d'entretien d'AAS et l'efficacité relative du ticagrelor comparé au clopidogrel, l'administration concomitante de BRILIQUE et d'une forte dose d'entretien d'AAS (>300 mg) n'est pas recommandée (voir «Propriétés/Effets»).
Le traitement de patients dialysés n'est pas recommandé, étant donné qu'on ne dispose pas de données concernant cette population.
L'administration concomitante de BRILIQUE avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, kétoconazole, clarithromycine, néfazodone, ritonavir et atazanavir) est contre-indiquée, car elle peut conduire à une augmentation importante de l'exposition à BRILIQUE (voir «Interactions»).
L'administration concomitante de BRILIQUE avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital et millepertuis) doit être évitée, car l'administration concomitante peut entraîner une diminution de la concentration et de l'efficacité du ticagrelor (voir «Interactions»).
L'administration concomitante de BRILIQUE et de substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite (par exemple cisapride et des alcaloïdes de l'ergot de seigle) n'est pas recommandée, étant donné que BRILIQUE peut augmenter l'exposition à ces médicaments. L'administration concomitante de BRILIQUE et de simvastatine ou de lovastatine à plus de 40 mg n'est pas recommandée.
Une étroite surveillance clinique et des analyses de laboratoire régulières sont recommandées quand la digoxine ou d'autres médicaments susceptibles d'influencer l'hémostase sont administrés de manière concomitante avec BRILIQUE.
Les inhibiteurs puissants de la glycoprotéine P (PGP) (par exemple vérapamil, quinidine, ciclosporine) augmentent l'exposition au ticagrelor. Si l'association ne peut pas être évitée, elle doit être utilisée avec prudence.
Arrêt du traitement
Les patients chez lesquels le traitement par BRILIQUE doit être arrêté sont exposés à un risque accru d'événements cardiaques. Il est recommandé de ne pas interrompre le traitement prématurément. Si l'administration de BRILIQUE doit être suspendue en raison d'un effet indésirable, le traitement doit être repris dès que possible si les avantages du traitement l'emportent sur le risque de subir l'effet indésirable ou si ce dernier a régressé (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Interactions
Le ticagrelor est essentiellement un substrat du cytochrome CYP3A4 et un inhibiteur faible du CYP3A4. Le ticagrelor est aussi un substrat et un inhibiteur faible de la PGP et il peut augmenter l'exposition aux substrats de la PGP.
Effets d'autres médicaments sur le ticagrelor
Médicaments métabolisés par le CYP3A4
Inhibiteurs puissants du CYP3A4: L'administration concomitante de kétoconazole et de ticagrelor a multiplié par 2,4 la Cmax du ticagrelor et par 7,3 son aire sous la courbe (AUC). La Cmax et l'AUC du métabolite actif ont été diminuées de respectivement 89% et 56%. Les autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (clarithromycine, néfazodone, ritonavir et atazanavir) ont probablement des effets similaires, et leur administration concomitante avec BRILIQUE est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
Inhibiteurs modérés du CYP3A4: L'administration concomitante de diltiazem avec le ticagrelor a augmenté de 69% la Cmax du ticagrelor et de 174% son AUC, et a diminué la Cmax du métabolite actif de 38%, alors que son AUC est restée inchangée. Une dose unique de 90 mg de ticagrelor n'a eu aucun effet sur les concentrations plasmatiques du diltiazem. Les autres inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple amprénavir, aprépitant, érythromycine, fluconazole, vérapamil et jus de pamplemousse) auraient probablement des effets similaires et peuvent donc également être co-administrés avec BRILIQUE.
Ciclosporine (inhibiteur de la PGP et du CYP3A)
L'administration concomitante de ciclosporine (600 mg) avec le ticagrelor a augmenté de 130% la Cmax du ticagrelor et de 183% son AUC. L'AUC du métabolite actif était augmentée de 33% en présence de ciclosporine et la Cmax diminuée de 15%. Le ticagrelor n'avait aucune influence sur la concentration plasmatique de la ciclosporine.
Inducteurs du CYP3A4: L'administration concomitante de rifampicine avec le ticagrelor a diminué de 73% la Cmax du ticagrelor et de 86% son AUC. La Cmax du métabolite actif est restée inchangée et son AUC a diminué de 46%. Les autres inducteurs du CYP3A4 (par exemple phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital et millepertuis) pourraient également diminuer l'exposition à BRILIQUE et limiter ainsi son efficacité.
Autres
Les études d'interactions pharmacologiques ont montré que l'administration concomitante du ticagrelor avec l'héparine, l'énoxaparine et l'AAS n'a aucun effet sur les taux plasmatiques du ticagrelor ou de son métabolite actif. Si cliniquement indiqué, les médicaments altérant l'hémostase doivent être administrés avec prudence en association avec BRILIQUE (voir «Mises en garde et précautions»).
Aucune donnée n'est disponible concernant l'administration concomitante de BRILIQUE avec des inhibiteurs puissants de la PGP (par exemple vérapamil, quinidine, ciclosporine) qui pourraient augmenter l'exposition au ticagrelor. Si cliniquement indiquée, leur administration concomitante doit être réalisée avec prudence (voir «Mises en garde et précautions»).
Effets de ticagrelor sur d'autres médicaments
Médicaments métabolisés par le CYP3A4
Le ticagrelor est un inhibiteur faible du CYP3A4. Une administration concomitante de BRILIQUE et de substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite (par exemple cisapride ou alcaloïdes de l'ergot de seigle) n'est pas recommandée, puisque le ticagrelor peut augmenter l'exposition à ces médicaments (voir «Mises en garde et précautions»).
Simvastatine: l'administration concomitante du ticagrelor avec la simvastatine a augmenté de 81% la Cmax de la simvastatine et de 56% son AUC, et elle a augmenté de 64% la Cmax de la simvastatine acide et de 52% son AUC, les valeurs individuelles étant multipliées par 2 à 3 dans certains cas.
L'administration concomitante de ticagrelor avec des doses de simvastatine dépassant 40 mg par jour pourrait causer des effets indésirables de la simvastatine qu'il convient d'évaluer par rapport aux bénéfices potentiels. La simvastatine en dose unique de 80 mg n'a pas eu d'effet sur les concentrations plasmatiques du ticagrelor. Il est possible que BRILIQUE ait des effets similaires sur la lovastatine. L'administration concomitante de BRILIQUE avec des doses de simvastatine ou de lovastatine supérieures à 40 mg n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
Atorvastatine: l'administration concomitante d'atorvastatine et de ticagrelor a augmenté de 23% la Cmax de l'atorvastatine acide et de 36% son AUC. Des augmentations comparables de l'AUC et de la Cmax ont été observées pour tous les métabolites de l'atorvastatine acide. Ces augmentations ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.
Un effet similaire sur les autres statines métabolisées par CYP3A4 ne peut pas être exclu. 93% des patients traités au ticagrelor dans le cadre de l'étude PLATO prenaient différentes statines sans que cette association ait donné lieu à des réserves de sécurité concernant la prise de statines chez cette cohorte.
Médicaments métabolisés par le CYP2C9
Tolbutamide
L'administration concomitante de ticagrelor avec le tolbutamide n'a pas modifié les concentrations plasmatiques respectives de ces médicaments. Une dose unique de 500 mg de tolbutamide n'a pas eu d'influence sur le taux plasmatique de ticagrelor, ce qui suggère que le ticagrelor n'est pas un inhibiteur du CYP2C9 et qu'une interférence avec les médicaments métabolisés par le CYP2C9 comme la warfarine et le tolbutamide est peu probable.
Des interactions pharmacodynamiques avec des antagonistes de la vitamine K ne peuvent cependant pas être exclues (voir «Mises en garde et précautions»).
Contraceptifs oraux
L'administration concomitante de BRILIQUE, de lévonorgestrel et d'éthinylestradiol a augmenté l'exposition à l'éthinylestradiol d'environ 20%, mais n'a pas modifié la pharmacocinétique du lévonorgestrel. Aucun effet cliniquement significatif n'est attendu sur l'efficacité contraceptive du lévonorgestrel et de l'éthinylestradiol lors d'une administration concomitante de BRILIQUE.
Médicaments métabolisés par le CYP2D6 – venlafaxine
L'administration concomitante de ticagrelor et de venlafaxine n'a influencé ni l'AUC ni la Cmax de l'0-desméthylvenlafaxine ni l'AUC de la venlafaxine. La Cmax de la venlafaxine était augmentée de 22% après l'administration d'une dose unique de ticagrelor. La venlafaxine n'avait aucune influence sur la concentration plasmatique du ticagrelor. Ces résultats indiquent que le ticagrelor n'est pas un inhibiteur du CYP2D6 et qu'il est improbable que le ticagrelor influence le métabolisme de médicaments métabolisés par le CYP2D6 comme la venlafaxine ou le métoprolol.
Substrats de la glycoprotéine P (PGP)
L'administration concomitante de BRILIQUE a augmenté de 75% la Cmax de la digoxine et de 28% son AUC. La Cmin moyenne de la digoxine a été augmentée d'environ 30% – et chez certains patients multipliée par deux – lors de l'administration concomitante de ticagrelor. En présence de digoxine, la Cmax et l'AUC du ticagrelor et de son métabolite actif n'ont pas été modifiées. Une surveillance clinique et/ou biologique appropriée est donc recommandée lors de l'administration concomitante de BRILIQUE avec des médicaments substrats de la PGP à marge thérapeutique étroite, comme la digoxine ou la ciclosporine.
Autres traitements concomitants
En raison d'observations de pauses ventriculaires et de bradycardies le plus souvent asymptomatiques, BRILIQUE doit être administré avec précaution en cas d'association avec des médicaments connus pour induire des bradycardies (voir «Mises en garde et précautions»). Cependant, aucune manifestation d'un effet indésirable cliniquement significatif n'a été observée dans l'étude PLATO après l'administration concomitante de médicaments connus comme pouvant induire une bradycardie (par exemple 96% de patients traités aux bêtabloquants, 33% traités aux inhibiteurs calciques diltiazem et vérapamil, 4% traités à la digoxine).
Dans l'étude PLATO, BRILIQUE a été fréquemment administré à long terme en même temps que les médicaments suivants selon les besoins et les maladies concomitantes: AAS, inhibiteurs de la pompe à protons, statines, bêtabloquants, inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et antagonistes des récepteurs de l'angiotensine. BRILIQUE a été administré pour de courtes périodes en association avec de l'héparine, de l'héparine de bas poids moléculaire et des inhibiteurs de la GpIIb/IIIa. On n'a pas observé de signes d'effets indésirables cliniquement significatifs avec ces divers médicaments.
En raison d'interactions pharmacodynamiques potentielles, toute administration concomitante de BRILIQUE avec des médicaments connus pour altérer l'hémostase doit être réalisée avec prudence (voir «Mises en garde et précautions»).
En raison de rapports de saignements cutanés anormaux sous ISRS (par exemple paroxétine, sertraline et citalopram), BRILIQUE doit être administré avec précaution en cas d'association avec les ISRS car cela peut augmenter le risque de saignement.
Grossesse/Allaitement
Aucune étude clinique n'a été effectuée avec des femmes enceintes ou allaitant.
Grossesse
Les données sur l'utilisation de BRILIQUE chez la femme enceinte sont seulement limitées.
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas révélé d'effets nuisibles directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire/fœtal, la naissance et le développement postnatal (voir «Données précliniques»).
Les études de reproduction chez l'animal n'ayant pas forcément une valeur prédictive en ce qui concerne la réaction chez l'homme, la prudence est de rigueur lors d'une utilisation de BRILIQUE pendant la grossesse.
Allaitement
On ignore si BRILIQUE passe dans le lait maternel. Des études sur des rats ont montré que le ticagrelor et son métabolite actif passent dans le lait. BRILIQUE ne doit pas être utilisé pendant la période d'allaitement.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Aucune étude n'a été réalisée sur les effets de BRILIQUE sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. BRILIQUE n'a aucun – ou seulement un effet négligeable – sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des états de vertige et de confusion ont été rapportés pendant le traitement de syndromes coronariens aigus. Les patients chez lesquels ces symptômes se manifestent doivent donc être prudents pour la conduite d'un véhicule ou la manipulation de machines.
Effets indésirables
La sécurité d'emploi de BRILIQUE chez les patients présentant des syndromes coronariens aigus (angor instable, NSTEMI et STEMI) a été évaluée dans la grande étude de phase III PLATO (PLATelet Inhibition and Patient Outcomes), qui a comparé les patients traités par BRILIQUE (dose de charge de 180 mg et dose d'entretien de 90 mg deux fois par jour) à des patients traités par clopidogrel (dose de charge de 300 à 600 mg, suivie d'une dose d'entretien de 75 mg une fois par jour), les deux groupes recevant en association de l'acide acétylsalicylique (AAS) ou d'autres traitements standard.
La durée médiane du traitement par BRILIQUE était de 277 jours (6762 patients ont été traités plus de 6 mois, 3138 patients plus de 12 mois).
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sous ticagrelor étaient une dyspnée, des céphalées et une épistaxis. Ces événements sont survenus avec une fréquence plus élevée que dans le groupe traité par le clopidogrel.
Les effets indésirables suivants ont été identifiés dans des études utilisant BRILIQUE.
Ces effets indésirables sont classés en fonction de leur fréquence et de leur classe de système d'organes. Les catégories de fréquence sont définies selon les conventions suivantes: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10'000 à <1/1000).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Rare: hyperuricémie.
Troubles psychiatriques
Rare: état confusionnel.
Troubles du système nerveux
Occasionnellement: hémorragie intracrânienne, céphalées, étourdissement
Rare: paresthésies.
Troubles oculaires
Occasionnel: hémorragie oculaire (intra-oculaire, conjonctivale, rétinienne).
Troubles de l'oreille et du conduit auditif
Rare: hémorragie de l'oreille, vertige.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Fréquent: dyspnée, épistaxis.
Occasionnel: hémoptysie.
Troubles gastro-intestinaux
Fréquent: hémorragie gastro-intestinale.
Occasionnel: hématémèse, hémorragie d'un ulcère gastro-intestinal, hémorragie hémorroïdale, gastrite, hémorragie orale (incluant saignement gingival), vomissement, diarrhée, douleur abdominale, nausée, dyspepsie.
Rare: hémorragie rétropéritonéale, constipation.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Fréquent: saignement sous-cutané ou dermique, ecchymoses.
Occasionnel: éruption cutanée, prurit.
Troubles musculosquelettiques
Rare: hémarthrose.
Troubles rénaux et urinaires
Occasionnel: saignement des voies urinaires.
Troubles des organes de reproduction et des seins
Occasionnel: saignement vaginal (y compris métrorragie).
Investigations
Rare: augmentation du taux sanguin de créatinine.
Traumatismes, intoxications et complications liées aux interventions
Fréquent: hémorragies au site de l'intervention.
Occasionnel: saignements après une intervention, hémorragies.
Rare: Saignements de la plaie, saignements traumatiques.
Description d'effets indésirables sélectionnés
Hémorragies
Le Tableau 1 présente les résultats généraux concernant les événements hémorragiques dans l'étude PLATO.
Tableau 1: Analyse des événements hémorragiques généraux

BRILIQUE (%) N = 9235	Clopidogrel (%) N = 9186	Valeur p
Critère primaire de sécurité
Hémorragies majeures au total	11,6	11,2	0,4336
Critères secondaires
Hémorragies fatales/engageant le pronostic vital	5,8	5,8	0,6988
Toutes les hémorragies majeures et mineures confondues	16,1	14,6	0,0084
Hémorragies majeures non associées à un PAC	4,5	3,8	0,0264
Hémorragies majeures non dues à une intervention	3,1	2,3	0,0058
Hémorragies majeures et mineures non dues à une intervention	5,9	4,3	<0,0001
Catégorie d'hémorragie selon l'échelle TIMI
Hémorragies majeures selon l'échelle TIMI	7,9	7,7	0,5669
Hémorragies majeures et mineures selon l'échelle TIMI	11,4	10,9	0,3272

L'étude PLATO a utilisé les définitions suivantes pour les hémorragies:
«Hémorragies mortelles/engageant le pronostic vital»: hémorragies mortelles, intracrâniennes ou intrapéricardiques avec tamponnade cardiaque; choc volémique ou hypotension sévère suite à une hémorragie, nécessitant des vasopresseurs ou une intervention chirurgicale; hémorragies cliniquement évidentes sans saignement visible, avec une réduction du taux d'hémoglobine de plus de 50 g/l; transfusion de 4 unités ou davantage (sang entier ou concentré d'érythrocytes) à cause d'une hémorragie.
«Autres hémorragies majeures»: hémorragie associée à une invalidation notable (par exemple intra-oculaire, avec perte irréversible de la vue) ou cliniquement évidente sans saignement visible, avec réduction du taux d'hémoglobine de 30 à 50 g/l; transfusion de 2 à 3 unités (sang entier ou concentré d'érythrocytes) à cause d'une hémorragie.
«Hémorragies mineures»: exigeant une intervention médicale pour stopper ou traiter l'hémorragie (par exemple épistaxis exigeant que le patient se rende dans un service de soins médicaux pour un tamponnement de la fosse nasale).
«Hémorragies minimales»: ont englobé toutes les autres hémorragies. Ces hémorragies ont été enregistrées, mais non vérifiées.
Les événements hémorragiques rapportés dans le cadre de l'étude PLATO ont été notés à l'échelle TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) pour faciliter une comparaison avec d'autres études importantes. Une hémorragie TIMI majeure est définie comme une hémorragie cliniquement manifeste associée à une réduction du taux d'hémoglobine supérieure à 5 g/dl, ou comme une hémorragie intracrânienne. Une hémorragie TIMI mineure est définie comme une hémorragie cliniquement manifeste associée à une réduction du taux d'hémoglobine de 3 g/dl à ≤5 g/dl.
Dans l'étude PLATO, l'intervalle jusqu'au premier événement du groupe «hémorragies majeures au total» n'a pas été significativement différent entre BRILIQUE et le clopidogrel. Les hémorragies mortelles ont été rares dans cette étude: 20 (0,2%) sous BRILIQUE et 23 (0,3%) sous clopidogrel. En incluant les hémorragies mineures, l'incidence des hémorragies majeures + mineures a été significativement supérieure sous BRILIQUE versus clopidogrel dans l'étude PLATO. Les incidences d'hémorragies selon la définition TIMI n'étaient pas significativement différentes entre BRILIQUE et le clopidogrel.
Hémorragies liées à un pontage aorto-coronarien: Dans l'étude PLATO, 1584 patients (12%) ont eu un pontage aorto-coronarien (PAC) et 42% d'entre eux ont eu un saignement majeur fatal ou engageant le pronostic vital. Aucune différence n'a été constatée entre les groupes quant au risque d'hémorragies majeures liées à un PAC, avec issue fatale ou engageant le pronostic vital, par rapport au moment de la dernière prise avant l'intervention Des hémorragies fatales liées à un PAC sont survenues occasionnellement: chez 6 patients dans chaque groupe de traitement (soit 0,8% et 0,7% respectivement des patients avec PAC sous BRILIQUE et sous clopidogrel).
Saignements non liés à un pontage aorto-coronarien: Lorsque les hémorragies liées à un PAC sont exclues de l'analyse (voir le Tableau 2), les taux absolus d'hémorragies baissent dans toutes les catégories. Les groupes ne se distinguent pas l'un de l'autre en ce qui concerne les hémorragies majeures fatales/engageant le pronostic vital qui n'étaient pas dues à un PAC (définitions de l'étude PLATO), mais les hémorragies définies comme «hémorragies majeures au total» (définitions de l'étude PLATO), TIMI majeures et TIMI majeures + mineures étaient plus fréquentes avec BRILIQUE.
Tableau 2: Hémorragies non dues à un PAC (définitions de l'étude PLATO) et hémorragies selon les définitions de l'échelle TIMI

BRILIQUE (%) N = 9235	Clopidogrel (%) N = 9186	Valeur p
Catégorie d'hémorragies selon la définition de l'étude PLATO
Hémorragies majeures au total	4,5	3,8	0,0264
Hémorragies majeures fatales/engageant le pronostic vital	2,1	1,9	0,2516
Catégorie d'hémorragie selon l'échelle TIMI
Hémorragies majeures selon l'échelle TIMI	2,8	2,2	0,0246
Hémorragies majeures et mineures selon l'échelle TIMI	4,5	3,6	0,0093

Hémorragies sans rapport avec une intervention: Ainsi que le montre le Tableau 2, les hémorragies «majeures» et «majeures et mineures» (définitions de l'étude PLATO) non dues à une intervention sont survenues plus souvent sous BRILIQUE. Les arrêts de traitement liés à des saignements non dus à une procédure ont été plus fréquents sous BRILIQUE (2,9%) que sous clopidogrel (1,2%; p<0,001). Les sites cliniquement importants d'hémorragies «majeures + mineures» (BRILIQUE vs clopidogrel, par ordre de fréquence) étaient les suivants: intracrânien (27 vs 14 événements), péricardique (11 vs 11), rétropéritonéal (3 vs 3), intra-oculaire (2 vs 4) et intra-articulaire (2 vs 1). Autres localisations fréquentes (également par ordre de fréquence): gastro-intestinal (170 vs 135 événements), épistaxis (116 vs 61), urinaire (45 vs 37), sous-cutané/dermique (43 vs 38) et hémoptysie (13 vs 7).
Aucune différence n'a été constatée entre BRILIQUE et le clopidogrel pour les hémorragies fatales non liées à une intervention. Les hémorragies gastro-intestinales «majeures fatales/engageant le pronostic vital» sont survenues avec une fréquence similaire sous BRILIQUE et sous clopidogrel, mais le nombre d'événements mortels a été plus élevé sous clopidogrel que sous BRILIQUE (5 vs 0). Les nombres d'hémorragies intracrâniennes «majeures fatales/engageant le pronostic vital» non dues à une intervention ont été observés en nombre plus élevé sous BRILIQUE (n = 27 événements chez 26 patients, 0,3%) que sous clopidogrel (n = 14 événements, 0,2%), avec onze hémorragies mortelles sous BRILIQUE et 1 hémorragie mortelle sous clopidogrel.
Pour une meilleure évaluation de l'éventuelle augmentation du risque hémorragique sous BRILIQUE, on a examiné les caractéristiques initiales telles que l'âge, le sexe, le poids, l'origine ethnique, la région géographique, l'histoire médicale, les co-morbidités et les traitements concomitants. Aucun groupe présentant un risque particulier n'a été identifié dans les sous-groupes d'hémorragies. Pendant la phase de traitement, les arrêts prématurés pour cause d'effets indésirables ont été plus fréquents sous BRILIQUE que sous clopidogrel (7,4% vs 5,4%).
Dyspnée
Des dyspnées, une sensation d'essoufflement, ont été rapportées par les patients traités par BRILIQUE. Des événements indésirables (EI) de type dyspnée (dyspnée, dyspnée de repos, dyspnée à l'effort, dyspnée paroxystique nocturne et dyspnée nocturne) ont été rapportés chez 13,8% des patients traités par ticagrelor contre 7,8% des patients traités par clopidogrel. Chez environ 2,2% des patients traités par ticagrelor et 0,6% des patients traités par clopidogrel, les investigateurs ont considéré que ces dyspnées étaient reliées au traitement dans l'étude PLATO et que peu étaient graves (0,14% sous ticagrelor, 0,02% sous clopidogrel), (voir «Mises en garde et précautions»). La plupart des événements indésirables de type dyspnée étaient d'intensité légère à modérée, et la plupart étaient des épisodes uniques survenant peu de temps après le début du traitement.
Par rapport au clopidogrel, les patients présentant un asthme/une BPCO traités au ticagrelor peuvent présenter une augmentation du risque de survenue de dyspnée non grave (3,29% sous ticagrelor versus 0,53% sous clopidogrel) et de dyspnée grave (0,38% sous ticagrelor versus 0,00% sous clopidogrel). En termes absolus, ce risque était plus élevé que dans la population totale de PLATO. Le ticagrelor doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant des antécédents d'asthme et/ou de BPCO (voir «Mises en garde et précautions»). Environ 30% des épisodes dyspnéiques ont disparu en l'espace de 7 jours. L'étude PLATO a inclus des patients ayant une insuffisance cardiaque congestive (ICC), une broncho-pneumopathie chronique obstructive ou un asthme connus; ces patients et les sujets âgés étaient les plus susceptibles de rapporter une dyspnée. Le nombre de patients arrêtant le traitement en raison de l'apparition d'une dyspnée était plus élevé sous BRILIQUE (0,9%) que sous clopidogrel (0,1%). La fréquence plus élevée de dyspnée sous BRILIQUE n'est pas associée à l'apparition ou l'aggravation d'une pathologie cardiaque ou pulmonaire (voir «Mises en garde et précautions»). BRILIQUE ne modifie pas les explorations fonctionnelles respiratoires.
Valeurs de laboratoire anormales
Dans l'étude PLATO, l'uricémie a dépassé la limite supérieure de la normale chez 22% des patients recevant le ticagrelor contre 13% des patients recevant le clopidogrel. L'uricémie moyenne a augmenté d'environ 15% sous BRILIQUE, contre environ 7% sous clopidogrel. L'uricémie est revenue à des valeurs plus faibles après la fin du traitement. Aucune différence n'a été constatée entre les groupes quant aux fréquences des effets indésirables cliniques.
Dans l'étude PLATO, la concentration de la créatinine sérique a augmenté de >50% chez 8% des patients sous BRILIQUE et chez 7% des patients sous clopidogrel. Ces valeurs n'ont généralement pas augmenté davantage au cours du traitement par la suite; elles ont souvent diminué au cours du traitement. Des signes de réversibilité après arrêt du traitement ont été observés même chez les patients dont les valeurs avaient le plus fortement augmenté sous le traitement. Aucune différence des effets indésirables sérieux en rapport avec ces manifestations n'a été constatée entre les groupes de traitement dans PLATO.
Données postcommercialisation
Les effets indésirables suivants ont été observés depuis la commercialisation de BRILIQUE. Vu que ces données reposent sur des rapports spontanés et proviennent d'une population de taille inconnue, il n'est pas toujours possible d'estimer les incidences de façon fiable.
Troubles du système immunitaire
Réactions d'hypersensibilité, y compris angiœdème (voir «Contre-indications»).
Surdosage
Il n'existe actuellement aucun antidote connu pour neutraliser les effets de BRILIQUE, et il n'est pas attendu que BRILIQUE soit dialysable (voir «Mises en garde et précautions»). Le traitement du surdosage doit suivre la pratique médicale standard locale. L'effet pharmacologique attendu en cas de surdosage de BRILIQUE est une prolongation de la durée du risque de saignements liés à l'inhibition de l'agrégation plaquettaire. Des mesures de soutien appropriées devront être prises si des saignements se produisent. Le ticagrelor est bien toléré jusqu'à des doses uniques de 900 mg. Une toxicité gastro-intestinale a été l'événement limitant dans une étude d'escalade de doses uniques. Les autres effets indésirables significatifs au plan clinique pouvant survenir en cas de surdosage sont la dyspnée et les pauses ventriculaires (voir «Effets indésirables»).
En cas de surdosage, il faudra rechercher ces effets indésirables potentiels et considérer une surveillance électrocardiographique continue.
Propriétés/Effets
Code ATC: B01AC24
Mécanisme d'action
BRILIQUE contient le principe actif ticagrelor, une substance appartenant à la classe chimique des cyclopentyltriazolopyrimidines (CPTP). Il s'agit d'un antagoniste oral, à action directe, sélectif et réversible du récepteur P2Y12 qui empêche l’activation et l’agrégation plaquettaires déclenchées par l’adénosine diphosphate (ADP) et dépendantes du P2Y12. Le ticagrelor n’empêche pas la liaison entre le récepteur et l'ADP, mais la transduction du signal médiée par l’ADP par sa liaison avec le récepteur P2Y12.
Comme les plaquettes sont impliquées dans le déclenchement et/ou le développement des complications thrombotiques observées dans l’athérosclérose, une inhibition de la fonction plaquettaire est en mesure d’atténuer le risque d’événements cardiovasculaires tels que décès, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral.
Le ticagrelor dispose d’un autre mécanisme d’action qui consiste en une augmentation du niveau endogène local d’adénosine par une inhibition du transporteur équilibrant type 1 de nucléosides (ENT-1). En présence d’hypoxie et de lésion tissulaire, l’adénosine est synthétisée localement par la dégradation de l’adénosine triphosphate et de l’adénosine diphosphate (ATP et ADP) libérées. Comme la dégradation de l’adénosine a lieu essentiellement dans l’espace intracellulaire, l’inhibition de l’ENT-1 par le ticagrelor entraîne un allongement de la demi-vie de l’adénosine. Le ticagrelor ne déploie pas d’action directe cliniquement importante sur les récepteurs de l’adénosine (A1, A2A, A2B, A3) et n’est pas métabolisé en adénosine. De nombreux effets sont documentés pour l’adénosine, parmi lesquels: vasodilatation, inhibition de l’agrégation plaquettaire, modulation de la réaction inflammatoire et induction d’une dyspnée, ces effets pouvant contribuer au profil clinique du ticagrelor.
Pharmacodynamie
Apparition de l'effet
Chez les patients ayant une coronaropathie stable sous AAS, le ticagrelor démontre une rapidité de son effet pharmacologique, comme le montre l'inhibition moyenne de l'agrégation plaquettaire (IAP), qui est d'environ 41%, 0,5 heure après une dose de charge de 180 mg de ticagrelor. L'inhibition maximale de l'agrégation plaquettaire, atteinte 2 à 4 heures après l'administration, est de 89%. Elle se maintient pendant 2 à 8 heures. L'inhibition finale de l'agrégation plaquettaire est supérieure à 70% 2 heures après l'administration du traitement chez 90% des patients.
Disparition de l'effet
Si un pontage aorto-coronarien est prévu, le risque de saignement avec le ticagrelor est augmenté comparativement au clopidogrel quand il est arrêté moins de 96 heures avant l'intervention.
Données concernant le remplacement du traitement
Le remplacement du clopidogrel par le ticagrelor conduit à une augmentation absolue de l'inhibition de l'agrégation plaquettaire de 26,4%, et le remplacement du ticagrelor par le clopidogrel entraîne une diminution absolue de l'IAP de 24,5%. Les patients peuvent passer du clopidogrel au ticagrelor sans interruption de l'effet antiagrégant plaquettaire.
Mécanisme de l’adénosine (ENT-1)
Le ticagrelor a entraîné une augmentation de la concentration plasmatique d’adénosine chez les patients ayant un SCA et a renforcé diverses réactions physiologiques à l’adénosine. L’adénosine est un vasodilatateur; il a été établi que le ticagrelor accroît l’augmentation induite par l’adénosine du débit sanguin coronaire chez des volontaires sains comme chez des patients ayant un SCA. L’adénosine est un antiagrégant plaquettaire endogène; il a été démontré que le ticagrelor renforce l’inhibition de l’agrégation plaquettaire liée à l’adénosine, en plus de son action anti-plaquettaire par antagonisme au niveau du récepteur P2Y12. De même, l’adénosine induit une dyspnée; il a été prouvé que le ticagrelor renforce la dyspnée induite par l’adénosine chez des volontaires sains. Il n’est donc pas exclu que la dyspnée observée chez certains patients sous ticagrelor soit complètement ou partiellement médiée par l’adénosine (voir «Effets indésirables»).
Efficacité clinique
L'étude PLATO a inclus 18624 patients ayant un syndrome coronarien aigu (angor instable [AI], infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST [NSTEMI] ou infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST [STEMI]) avec apparition des symptômes depuis moins de 24 heures et traités initialement soit médicalement, soit par intervention coronaire percutanée (ICP) ou par pontage aorto-coronarien (PAC) (voir «Indications/Possibilités d'emploi»).
Sur la base d'une administration quotidienne d'AAS, le ticagrelor à la dose de 90 mg administré 2 fois par jour s'est montré supérieur au clopidogrel à la dose de 75 mg administré une fois par jour, quant à la prévention du critère composite primaire de décès cardiovasculaire (CV), d'infarctus du myocarde (IM) ou d'accident vasculaire cérébral (AVC), avec une différence due essentiellement à une réduction des décès CV et des IM. Les patients ont reçu 300 mg de dose de charge de clopidogrel (possibilité d'administrer 600 mg en cas d'ICP) ou 180 mg de ticagrelor.
Ce résultat est apparu rapidement (avec une réduction du risque absolu [RRA] de 0,6% et une réduction du risque relatif [RRR] de 12% à trente jours), avec un effet constant du traitement pendant toute la période de 12 mois de l'étude, aboutissant à un RRA de 1,9% et un RRR de 16% à un an. Cela suggère qu'il est approprié de traiter les patients au ticagrelor jusqu'à 12 mois (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Traiter 54 patients avec syndrome coronarien aigu par le ticagrelor à la place du clopidogrel évitera 1 événement athérothrombotique. Traiter 91 patients évitera 1 décès cardiovasculaire (voir la Figure 1 et le Tableau 3).
L'effet du traitement par le ticagrelor versus clopidogrel apparaît de façon cohérente dans de nombreux sous-groupes, incluant poids; sexe; antécédents médicaux de diabète, d'accident ischémique transitoire, d'accident vasculaire cérébral non hémorragique ou de revascularisation; traitements concomitants incluant les héparines, les anti-GPIIb/IIIa et les inhibiteurs de la pompe à proton (voir «Interactions»); diagnostic final (STEMI, NSTEMI ou angor instable); et stratégie thérapeutique initialement envisagée lors de la randomisation (interventionnelle ou pharmacologique).
Une interaction faiblement significative a été observée en fonction des régions; le Hazard Ratio du critère principal d'évaluation est en faveur du clopidogrel en Amérique du Nord, région ou près de 10% des patients de l'étude avaient été inclus, tandis qu'il est en faveur du ticagrelor dans le reste monde (valeur p pour l'interaction = 0,045). Des analyses exploratoires suggèrent une association possible avec la dose d'AAS: une diminution de l'efficacité a été observée avec le ticagrelor en augmentant les doses d'AAS. Les doses d'AAS à long terme administrées parallèlement à BRILIQUE devraient être de 75 à 150 mg (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
La Figure 1 présente l'estimation du risque de première apparition d'un des événements du critère primaire composite.
Figure 1: Temps écoulé avant la première survenue d'un décès d'origine CV, d'un IM ou d'un AVC (PLATO)

Aussi bien dans la population atteinte d'angor instable/NSTEMI que dans la population avec STEMI, BRILIQUE a diminué la survenue du critère principal composite d'évaluation comparativement au clopidogrel.
Tableau 3: Événements de l'étude PLATO

Critère primaire (CP)	Patients avec événements
	BRILIQUE (%) N = 9333	Clopidogrel (%) N = 9291	Réduction du risque relatif a (%)	Hazard ratio (IC à 95%)	Valeur p
Critère composite: décès CV/IM (sauf IM silencieux)/AVC	9,3	10,9	16	0,84 (0,77; 0,92)	p = 0,0003
Décès CV	3,8	4,8	21	0,79 (0,69; 0,91)	p = 0,0013
IM (hors IM silencieux)	5,4	6,4	16	0,84 (0,75, 0,95)	p = 0,0045
Accident vasculaire cérébral (AVC)	1,3	1,1	-17	1,17 (0,91;1,52)	p= 0,2249
Critères secondaires
Critère composite: décès CV/IM (sauf IM silencieux)/AVC et traitement invasif prévu	8,5	10,0	16	0,84 (0,75; 0,94)	p = 0,0025
Critère composite: mortalité totale/IM (hors IM silencieux)/AVC	9,7	11,5	16	0,84 (0,77; 0,92)	p = 0,0001
Critère composite: décès CV/tous les IM/AVC/IRG/IR/AIT/autres EAT	13,8	15,7	12	0,88 (0,81; 0,95)	p = 0,0006
Mortalité totale	4,3	5,4	22	0,78 (0,69; 0,89)	p = 0,0003**

a RRR= réduction du risque relatif = (1-Hazard Ratio) × 100%. Les valeurs avec une diminution relative négative du risque indiquent une augmentation relative du risque.
** Valeur nominale de p; toutes les autres valeurs sont formellement statistiquement significatives selon une analyse hiérarchisée prédéfinie.
Sous-étude Holter
Pour étudier la survenue de pauses ventriculaires et d'autres épisodes arythmiques pendant l'étude PLATO, les investigateurs ont pratiqué un enregistrement Holter chez une sous-population de près de 3000 patients, dont environ 2000 ont bénéficié d'enregistrements en phase aiguë de syndrome coronarien aigu et à un mois. La variable principale d'intérêt était la survenue de pauses ventriculaires ≥3 secondes. Le nombre de patients présentant des pauses ventriculaires était plus important sous ticagrelor (6,0%) que sous clopidogrel (3,5%) pendant la phase aiguë, et atteignait respectivement 2,2% et 1,6% à un mois (voir «Mises en garde et précautions»). L'augmentation du nombre de pauses ventriculaires pendant la phase aiguë du syndrome coronarien aigu était plus prononcée chez les patients sous ticagrelor ayant des antécédents d'ICC (9,2% versus 5,4% des patients sans antécédent d'ICC; pour les patients sous clopidogrel: 4,0% de ceux ayant des antécédents d'ICC versus 3,6% de ceux n'ayant pas d'antécédent d'ICC). Ce déséquilibre ne s'est pas produit à un mois: 0,2% versus 2,1% pour les patients sous ticagrelor avec et sans antécédents de ICC et 3,8% versus 1,4% sous clopidogrel. Il n'y a eu aucune conséquence clinique associée à ce déséquilibre (y compris la pose de stimulateurs cardiaques) dans cette population de patients.
Sous-étude génétique de PLATO
Le génotypage de 10 285 patients de l'étude PLATO pour les polymorphismes du CYP2C19 et de ABCB1 a permis d'obtenir des corrélations entre ces polymorphismes et les résultats de l'étude PLATO. La supériorité du ticagrelor par rapport au clopidogrel en termes de réduction des événements cardiovasculaires majeurs n'est pas significativement modifiée par le génotype des patients pour CYP2C19 et ABCB1. Comme dans la totalité de l'étude PLATO, la fréquence des saignements majeurs suivant la définition PLATO n'est pas différente entre le ticagrelor et le clopidogrel, indépendamment du génotype pour CYP2C19 ou ABCB1. Les saignements majeurs suivant la définition PLATO survenant chez des patients n'ayant pas eu de PAC est plus élevée dans le groupe ticagrelor que dans le groupe clopidogrel chez les patients ayant un ou deux allèles de perte de fonction du CYP2C19, mais similaire à celle du clopidogrel pour les patients n'ayant pas d'allèle de perte de fonction.
Critère composite d'efficacité et de sécurité
Un critère composite d'efficacité et de sécurité (décès CV, IM, AVC, ou événement du type «hémorragies majeures au total» selon la définition PLATO) confirme le bénéfice clinique de BRILIQUE versus clopidogrel (RRR 8%, RAR 1,4%, HR 0,92; p = 0,0257) pendant une période de 12 mois après un syndrome coronarien aigu.
Pharmacocinétique
Le ticagrelor a une pharmacocinétique linéaire et l'exposition au ticagrelor et à son métabolite actif (AR-C124910XX) est approximativement proportionnelle à la dose dans le domaine des doses thérapeutiques.
Absorption
L'absorption du ticagrelor est rapide, avec un tmax médian d'environ 1,5 heure. La formation du métabolite principal, l'AR-C124910XX (également actif), à partir du ticagrelor est rapide, avec un tmax médian d'environ 2,5 heures. Après administration orale du ticagrelor 90 mg à jeun, la Cmax est de 529 ng/ml et l'AUC de 3451 ng*h/ml. Les rapports métabolite/substance mère sont de 0,28 pour Cmax et de 0,42 pour l'AUC.
La biodisponibilité absolue moyenne du ticagrelor a été estimée à 36% (spectre de 25,4% à 64,0%). L'ingestion d'un repas riche en lipides a conduit à une augmentation de 21% de l'AUC du ticagrelor et à une diminution de 22% de la Cmax du métabolite actif, mais n'a eu d'effet ni sur la Cmax du ticagrelor, ni sur l'AUC du métabolite actif. Ces faibles modifications sont considérées comme ayant une signification clinique minime. Ainsi, le ticagrelor peut être administré avec ou sans aliments. Le ticagrelor et son métabolite actif sont des substrats de la PGP.
Les comprimés de ticagrelor, lorsqu’ils sont écrasés et mélangés dans de l'eau, administrés par voie orale ou par une sonde naso-gastrique dans l'estomac, présentent une biodisponibilité comparable à celle des comprimés entiers (AUC et Cmax entre 80 et 125% pour le ticagrelor et le métabolite actif). L'exposition initiale (0,5 et 1 heure après la prise) de comprimés de ticagrelor écrasés et mélangés dans de l'eau est augmentée par rapport aux comprimés entiers. Cependant en général, après 2 à 48 heures, le profil général de concentration est identique.
Distribution
Le volume de distribution du ticagrelor à l'état l'équilibre est de 87,5 l. Le ticagrelor et son métabolite actif se lient fortement aux protéines plasmatiques humaines (>99%).
Métabolisme
Le CYP3A4 est la principale isoenzyme responsable du métabolisme du ticagrelor et de la formation du métabolite actif. Les interactions du ticagrelor et de son métabolite actif avec les autres substrats du CYP3A vont de l'activation à l'inhibition. Le ticagrelor et son métabolite actif sont de faibles inhibiteurs de la glycoprotéine P.
Le métabolite principal du ticagrelor est l'AR-C124910XX. Il est également actif, comme le montre la fixation in vitro sur le P2Y12, récepteur plaquettaire à l'ADP. L'exposition systémique au métabolite actif atteint environ 30 à 40% de celle du ticagrelor.
Élimination
La voie d'élimination principale du ticagrelor est le métabolisme hépatique. Après administration de ticagrelor radiomarqué, la récupération moyenne de la radioactivité est d'environ 84% (57,8% dans les fèces, 26,5% dans l'urine). Les quantités de ticagrelor et de métabolite actif retrouvées dans l'urine ont été inférieures à 1% de la dose administrée. La voie d'élimination principale du métabolite actif est probablement la sécrétion biliaire. La t½ moyenne a été d'environ 6,9 heures (fourchette de 4,5 à 12,8 heures) pour le ticagrelor et de 8,5 heures (fourchette de 6,5 à 12,8 heures) pour le métabolite actif.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés
Une exposition plus élevée au ticagrelor (environ 63% pour la Cmax et 52% pour l'AUC) et au métabolite actif (environ 60% pour la Cmax et 48% pour l'AUC) a été observée chez les patients âgés (≥65 ans) en comparaison avec aux patients plus jeunes. Ces différences ne sont pas considérées comme cliniquement significatives (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Patients pédiatriques
Le ticagrelor n'a pas été évalué dans la population pédiatrique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Sexe
Une exposition plus élevée au ticagrelor et au métabolite actif a été observée chez la femme par rapport à l'homme. Les différences ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.
Insuffisance rénale
L'exposition au ticagrelor a été inférieure d'environ 20% et à son métabolite actif supérieure d'environ 17% chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère comparativement aux sujets ayant une fonction rénale normale. Un ajustement de la posologie n'est pas nécessaire chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'utilisation de BRILIQUE n'est pas recommandée chez les patients dialysés, étant donné qu'on ne dispose pas d'informations concernant le traitement chez ce groupe de patients (voir «Mises en garde et précautions»).
Insuffisance hépatique
La Cmax et l'AUC du ticagrelor ont été supérieures de respectivement 12% et 23% chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère comparativement aux sujets sains correspondants. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le ticagrelor n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère et son utilisation est contre-indiquée chez ces patients (voir «Contre-indications»).
Origine ethnique
Les patients d'origine asiatique ont une biodisponibilité supérieure de 39% par rapport aux patients caucasiens. Les patients auto-identifiés comme Noirs ont une biodisponibilité de BRILIQUE de 18% plus faible lorsque comparé aux patients caucasiens. Dans les études de pharmacologie clinique, l'exposition (Cmax et AUC) à BRILIQUE chez les sujets japonais a été supérieure d'environ 40% (20% après ajustement en fonction du poids corporel) à celle des Caucasiens.
Données précliniques
D'après les études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, sur la toxicité après une administration unique et répétée et sur la génotoxicité potentielle, les données précliniques sur le ticagrelor et son métabolite principal (AR-C124910XX) n'ont pas démontré de risque inacceptable d'effets indésirables chez l'homme.
Les réactions indésirables suivantes n'ont pas été observées dans des études cliniques, mais dans des expérimentations animales avec des expositions similaires ou supérieures à celles examinées dans les études cliniques. Elles pourraient donc être significatives pour l'utilisation clinique: irritations gastro-intestinales.
Dans une étude de 2 ans sur des souris, avec administration de doses orales allant jusqu'à 250 mg/kg/jour (>18 fois l'exposition thérapeutique chez l'homme), aucune tumeur induite par le médicament n'a été observée. Chez des rats mâles, des doses orales allant jusqu'à 120 mg/kg/jour (>15 fois l'exposition thérapeutique chez l'homme) n'ont pas provoqué une augmentation des tumeurs. Chez des rats femelles, seules de fortes doses (>25 fois l'exposition thérapeutique chez l'homme) ont été associées à une augmentation des adénocarcinomes utérins, des adénocarcinomes et adénomes hépatocellulaires, ainsi qu'à une réduction des adénomes hypophysaires et des fibro-adénomes mammaires. L'incidence de tumeurs est restée inchangée après l'administration de doses de 60 mg/kg/jour (>8 fois l'exposition thérapeutique chez l'homme) Il est apparu que les tumeurs utérines observées chez les rates sont dues à des effets endocriniens non génotoxiques, provenant d'un dérèglement hormonal après l'administration de ticagrelor fortement dosé. Les tumeurs bénignes du foie sont considérées comme une conséquence de la réaction du foie aux grandes exigences métaboliques dues aux doses élevées de ticagrelor. La signification de ces résultats pour l'homme n'est pas encore définitivement éclaircie à ce jour.
Le ticagrelor a été examiné dans une série de tests in vitro et in vivo. Aucune génotoxicité n'a été mise en évidence.
Il a été montré que le ticagrelor administré à des rates à des doses orales allant jusqu'à 200 mg/kg/jour (environ 20 fois l'exposition thérapeutique chez l'homme) et administré à des rats mâles à des doses allant jusqu'à 180 mg/kg/jour (15,7 fois l'exposition thérapeutique chez l'homme) n'influence pas la fertilité.
Aux doses orales inférieures à 100 mg/kg/jour chez le rat (5,1 fois l'exposition thérapeutique chez l'homme) et à des doses allant jusqu'à 42 mg/kg/jour chez le lapin (correspond à l'exposition thérapeutique chez l'homme), le ticagrelor n'a eu aucun effet sur le développement fœtal. À part cela, le ticagrelor administré à des rats à des doses allant jusqu'à 60 mg/kg/jour (4,6 fois l'exposition thérapeutique chez l'homme) n'a eu aucun effet sur la mise bas ou le développement postnatal des petits. Aux doses supérieures présentant une toxicité pour la mère, des effets non spécifiques ont été observés chez la progéniture.
Remarques particulières
Incompatibilités
Non applicable.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques concernant le stockage
Conserver dans l’emballage d’origine, à des températures ne dépassant pas 30 °C et hors de la portée des enfants.
Numéro d’autorisation
61389 (Swissmedic).
Titulaire de l’autorisation
AstraZeneca AG, 6301 Zug.
Mise à jour de l’information
Janvier 2015.
Présentation

Quantité	CHF	Cat. de remise	Cat. de remboursement
BRILIQUE cpr pell 90 mg	56 pce	104.30	B	LS (LIM)
	100 pce		B
	168 pce	280.05	B	LS (LIM)

Publié le 22.01.2015
V2015-08-23

瑞士上市
英国上市
56x90mg
德国上市
56x90mg
100x90mg
厂家：AstraZeneca
BRILIQUE®替卡格雷—血小板抑制作用更强更安全
替卡格雷属于口服型的选择性P2Y12 受体抑制剂,可预防ADP介导的血小板激活和集聚。与噻吩并吡啶类药物不同,替卡格雷对P2Y12 受体是可逆抑制剂。
噻吩并吡啶类药物氯吡格雷(具有不可逆的阻断血小板P2Y12 ADP 受体)与阿司匹林联合应用可进一步降低急性冠状动脉综合征患者的血栓形成事件风险,而且二者联合用药在临床上已经得到广泛应用。然而,作为抗血小板药物的氯吡格雷虽然取得了极大的成功,但也具有一些局限性,如起效缓慢,抗血小板作用温和以及伴随疾病治疗时发生的药物反应的变异性(氯吡格雷会被一些肝细胞色素P450同工酶引起代谢活化,其中包括CYP1A2酶,因此增强了氯吡格雷自身活性代谢物转化和药物相互作用)。因此,制药行业一直在不断探索,以改善P2Y12 ADP受体阻断剂的疗效。
其中,作为选择性的 P2Y12 受体抑制剂替卡格雷,在2010年12月和今年7月分别获得欧盟和美国批准,用于成年急性冠状动脉综合征患者动脉粥样硬化血栓形成事件预防,引起临床的极大关注。
明显降低死亡率且相对安全
一项针对18624名因急性冠脉综合征(包括不稳定心绞痛、非ST抬高心肌梗死和ST抬高心肌梗死)发作24小时内住院患者(已接受经皮冠状动脉介入治疗或者冠脉搭桥术治疗)的多中心、随机、双盲临床研究(血小板抑制和患者终点事件试验 platelet inhibition and patient outcomes,PLATO),对替卡格雷的疗效和安全性进行了评价。该研究将患者随机分为替卡格雷(负荷剂量180mg,然后以90mg作为维持剂量,每日2次)组和氯吡格雷(负荷剂量300~600mg,然后以75mg作为维持剂量,每日1次)组,两组患者都联合阿司匹林和其他标准药物进行治疗。该研究的主要终点是血管事件导致的死亡、心肌梗死或者卒中。
研究显示,治疗12个月时,替卡格雷组患者主要终点发生率是9.8%,而氯吡格雷组为11.7%。在预防主要终点事件方面,替卡格雷比氯吡格雷更具有优越性,二者的心血管死亡事件和心肌梗死发生率有明显的差异。而且替卡格雷组中各种原因导致的死亡为4.5%,也低于氯吡格雷组的5.9%。两组之间主要出血事件发生率没有明显的差异(替卡格雷组和氯吡格雷组分别为11.6%和11.2%)。此外,与氯吡格雷相比,替卡格雷明显减少心血管事件发生和各种原因导致的死亡的治疗益处,在某些特定亚群以及糖尿病或者非糖尿病患者、肾功能降低、急性冠状动脉综合征和接受冠状动脉旁路移植术患者身上也可观察到。替卡格雷的治疗益处除了公认的血小板抑制作用(如长期对腺苷浓度的调节)外,还包括降低血管事件和炎症反应的发生率。
对于冠状动脉旁路移植术患者,替卡格雷因具有P2Y12 受体可逆抑制和速始速终(fast-on/fast-off)效应,使其成为术后几天内优先考虑的治疗策略。研究结果也显示,在冠状动脉旁路移植术前服用替卡格雷,在术前72小时停用该药是安全的,并且可明显降低出血风险。而氯吡格雷和普拉格雷被分别推荐在术前5天和7天停药。
基因功能缺失者应用更具优势
编码细胞色素P450 2C19 (CYP2C19)基因功能缺失多态性这一遗传变异,会使接受经皮冠状动脉介入术和支架植入术患者的动脉粥样硬化并发症发生率提高3~4倍。PLATO试验在遗传方面的研究显示,与氯吡格雷相比,替卡格雷不仅对CYP2C19功能缺失基因携带者具有很好的治疗效应,对遗传易感性的普通患者也有良好的效益。这些都说明,与氯吡格雷相比,长期使用替卡格雷,不管是否属于遗传多态性都更具优势。
总之,PLATO试验证明了替卡格雷对改善患者存活率的益处,而且目前也被广泛推荐作为急性冠状动脉综合征的治疗策略。另外,替卡格雷在降低手术有关的心肌梗死和支架植入术后血栓形成的同时,不会增加致命性出血事件和其他严重的不良反应的整体风险。人们期待目前正在进行的PEGASUS-TIMI 54试验和计划实施的ATLANTIC研究,能够进一步提供替卡格雷的安全性和疗效资料。
Germany’s new pricing committee has said that AstraZeneca’s Brilique is a cost effective treatment for patients with a certain heart condition.
The Federal Joint Committee (G-BA) has said that AZ’s oral antiplatelet treatment Brilique (ticagrelor) was cost effective for people with acute coronary syndromes.
Its assessment said it provides an additional benefit to around 80% of the acute coronary syndromes (ACS) patient population in Germany, compared with other treatments.
It also said Brilique performed better than Sanofi/BMS’s standard treatment Plavix (clopidogrel), plus aspirin, in the non ST-elevation myocardial infarction/unstable angina population.
The G-BA has determined that the drug offers an ‘important additional benefit’ in this patient population.
Under new legislation passed in the country earlier this year, all drugs without the additional benefit will priced lower than Brilique.
Brilique is the first drug to be evaluated under the new AMNOG (reorganisation of the pharmaceutical market) legislation, which was passed in Germany at the beginning of the year to help regulate the prices of newly approved drugs.
This legislation established the G-BA to work with the existing Institute for Quality and Efficiency in Healthcare (IQWiG), a pricing watchdog similar to the UK’s NICE.  
Its raison d'être is to scrutinise the cost effectiveness of new drugs in an attempt to keep the country’s drug bill down.
Both now work together to assess a new drug’s cost effectiveness against a suitable comparator and if the drug fails to demonstrate this, then its manufacturer may be liable to refund the government’s Statutory Health Fund, which originally paid for the treatment.
IQWiG already gave the drug a positive opinion in October, and AstraZeneca is to begin pricing discussions in January with the Federal Association of Statutory Health Insurance Funds.