针对软织肉瘤(soft tissue sarcomas,STS)有单药化疗、联合化疗常规剂量方案、超常规剂量方案、与放射治疗和热疗联合方案以及新近临床中涌现的新药的应用。针对诸多方案,我们希望通过药物选择、剂量大小、用药途径等多方面的临床研究逐渐对其进行优化。 一、 单一用药方案 (一) ADM(阿霉素)方案: 单独应用阿霉素(ADM)或异环磷酰胺(IFO)针对STS的反应率大于20% [1],提示ADM及IFO的有效性。 20世纪70年代,美国西南肿瘤研究组(SWOG)首先发现在STS治疗中,ADM的剂量-反应正相关性,ADM剂量75mg/m2、60 mg/m2和45mg/m2反应率分别为37%、20%、18%[2],其后的研究再次表明ADM单独应用与IFO联合应用均具有药量-反应正相关性[3]。但随着ADM剂量的增加,其心脏毒性也随之增加,针对其心脏毒性的研究随之兴起。 欧洲肿瘤治疗与研究组织(EORTC)的一个前瞻性多中心Ⅲ期临床研究表明:663例患者随机分为三组,A组单独给予ADM:75mg/m2;B组给予CyVADIC(环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、氮烯咪胺);C组给予ADM:50mg/m2、IFO:5 g/m2 ,结果总反应率为24%,三组间差异无明显统计学意义 ( A,23.3%; B,28.4%; C,28.1%),平均缓解持续时间(A:46周;B:48周;C:44周),平均总生存期(A:52 周;B:51周;C:55周),C组加IFO后骨髓抑制及心脏毒性程度均较其它两组高,其它副反应三组基本相同,所以单药ADM对于成人进展STS仍是标准化疗方案,与环磷酰胺、长春新碱、丝裂霉素等合用会降低其安全使用剂量[4]。 EORTC一个随机前瞻性多中心Ⅲ期临床研究也提示:ADM:75mg/m2;IFO:9g/m2 连续3天的持续输注;IFO:3g/m2/d每天输注3小时并连用3天,结果显示患者无进展生存率、总生存率、应答率三组无显著差异,而IFO的两组出现Ⅳ度白细胞减少、粒细胞减少性发热、中枢性脑病明显较ADM组高,说明单药ADM仍是转移、进展STS的标准治疗方案[5]。 许多研究试图通过改变给药方法以减少ADM毒性: 经中央静脉导管连续输入72-96h代替静脉推注给药,能减少其心脏毒性而不改变药效:122例患者接受该方案治疗,总反应率为17%,与静脉推注组一样。完全缓解病人中持续反应时间平均为12.6个月,较静脉推注组(19.6个月)短,部分缓解病人中持续反应时间平均为9.3个月,较静脉推注组(6.6个月)稍长。平均中位生存期为10.5个月,与静脉推注组(10.6个月)无差异。表明经中央静脉导管连续输入72-96h代替静推给药,虽然消化道症状有所加重,但能减少ADM心脏毒性而不改变药效,缓解了心脏毒性对其的剂量限制[6]。 新辅助化疗:Meta分析协作组(SMAC)1997年对14组临床研究共计1568例患者进行分析,发现以ADM为基础的辅助化疗方案可以延长术后患者的生存期和复发时间,减少复发特别是肢体肿瘤[7]。Pezzi等用ADM为主的方案进行术前化疗,加或不加放疗,临床反应率为23%,67%患者接受了保肢术,局部复发率为24%,总存活率42%。这使得近年来新辅助化疗的应用越来越广泛,并取得了较好的临床效果。洛杉矶加州大学(UCLA)的学者对肢体STS术前的化疗进行了许多前瞻性研究[8],其中关于术前随机的动脉输入ADM:90mg(30mg/d,3d)或静脉输入的结果提示:99%患者可以实行保肢术,局部复发率为8%,合并症发生率14%(较高剂量放疗组低),同时动、静脉不同途径输入未显示差别。 (二) IFO (异环磷酰胺)方案: 辅助化疗:以IFO为基础的化疗可延长原发肢体滑膜肉瘤术后患者的生存期。前瞻性的搜集101例原发肢体的滑膜肉瘤患者(年龄≥16 岁,肿瘤深度≥5 cm),其后中位随访58个月,结果显示:67%的患者接受其治疗(平均肿瘤大小:7.2cm),33%患者未接受化疗(平均肿瘤大小:7cm),接受化疗患者4年特定疾病生存率为88%,而未接受化疗者为67%。肿瘤较小并接受其化疗患者4年特定疾病生存期、无远处复发生存期均有所延长 [13]。 (三) EPI(表阿霉素)方案: 针对心脏毒性评估提示:ADM平均累积剂量为:338mg/m2(75-916 mg/m2),累积剂量>550 mg/m2者有9人,而EPI组为15人。 表明EPI具有与ADM相同的效果,而心脏毒性明显减轻[14]。 二、 联合用药方案 (一) CYVADIC (环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、氮烯咪胺) CYVADIC方案建立在VAC(长春新碱、放线菌素D、环磷酰胺)方案的基础上,20世纪80年代EORTC研究表明CYVADIC方案对STS总体缓解率50%,但总体生存时间无太大变化,且其中ADM用药间期应小于4周。该研究还就用药顺序进行比较,发现CYV-ADIC方案主要副反应与ADIC-CYV无区别,恶心、呕吐等消化道副反应较普遍,血液毒性主要体现在血小板减低方面。年轻患者较老年患者可获得更长的生存期,总生存期及无病生存期CYV-ADIC与ADIC-CYV无显著差异[18]。 辅助化疗与新辅助化疗:一项大规模随机化研究提示用CyVADIC辅助化疗总存活率无差异(63%:56%,P=0.64),无复发存活率(56%:43%,P=0.007)和局部复发率(17%:31%,P=0.004)显著减少,只有头颈、躯干的肉瘤局部复发率明显减少[19]。 Casper等术前应用CyVADIC方案治疗22例肢体巨大STS患者,只有1例有部分临床反应,10%患者肿瘤坏死>90%,3年无瘤存活率平均为36%,3年总存活率为45%。与单独手术或术后加ADM化疗相比,存活率没有增加,考虑这可能与ADM剂量小(60mg/m2)和术前化疗周期数太少有关[20]。 (二) AD(阿霉素、氮烯咪胺)方案、ADI(阿霉素、氮烯咪胺、异环磷酰胺)方案 20世纪80年代最常用的联合方案是AD方案: ADM加氮烯咪胺(DTIC)。美国东部肿瘤研究组(ECOG)认为AD方案缓解率较高,但生存时间没有明显增加,而且胃肠道毒性较大,因此一致认为用ADM单独化疗较好。SWOG进行的AD方案化疗显示:96h连续静脉输入比静脉注射的毒性小,总反应率为17%,与静脉注射组一样。96h连续静脉输入组平均中位生存期为10.5个月,与静脉注射组(10.6个月)无差异。表明经中央静脉导管连续输入72-96h代替静脉注射给药,虽然消化道症状有所加重,但能减少ADM心脏毒性而不改变药效,缓解了心脏毒性对ADM的剂量限制[21]。但进一步将AD与长春新碱(VCR)联用后效果并没有提高。ADM(60mg/m2持续静脉滴注4天)、DTIC(1000mg/m2 持续静脉滴注4天)、IFO(7.5g/m2 持续静脉滴注3天)联合方案针对进展的STS,同时给予Mesna(10g/m2持续静脉滴注4天),因难以接受的骨髓抑制,IFO的剂量由总量7.5g/m2改为6.0g/m2。出现神经毒性、肌酐升至>2.0mg/dL,或每日尿红细胞计数>50个/HP而停用。IV级骨髓抑制:100%;III/IV级药物不良反应以血液毒性及神经系统毒性显著。总反应率较AD方案高(32%:17%)[22]。应用AD方案化疗,年龄超过50岁的患者以及低至中度恶性STS患者的生存率有显著提高。推测AD方案的优点是ADM用量可以较小,且AD无反应的患者随后给予IFO仍可出现反应。 新辅助化疗:Pister等针对76例肢体巨大的高度恶性STS,经静脉用ADM和DTIC加或不加CTX或其它以ADM为主的方案,平均化疗3个周期,91%的患者接受了保肢术,5年的实际无瘤生存率为46%,总存活率为54%[20]。 治疗STS反应率最高的要数大剂量AI(阿霉素、异环磷酰胺)方案,但是AI方案同时有严重的骨髓抑制,包括严重的血小板减少。ECOG及意大利肉瘤研究组(ISSG)研究显示AI方案反应率明显增加,但骨髓抑制也明显增加,可给予相应支持。在EORTC进行的一项研究中用促红细胞生成因子或G-CSF支持大剂量AI化疗,反应率为45%,(常规AI方案为35%)。随后该机构又进行了更大规模的Ⅲ期临床研究[23、24],针对进展的STS给予ADM(75mg/m2)、IFO(5g/m2),同时给予Mesna减少泌尿系统副反应,此方案ADM用量较传统用量增加50%,治疗过程中同时给予G-CSF支持,III/IV级药物不良反应明显增多,尤以血液学毒性为著。在无病生存期方面显示优势(29个月),传统ADM用量组(ADM50mg/m2,IFO5g/m2)为19个月,但总生存期无显著差异[25]。Patel等进一步增加ADM和IFO的剂量,获得较高反应率[26]。ADM剂量增加后,大约50%患者在化疗前2个周期出现III-IV度血小板减少,至第3个周期,几乎所有的患者都出现血小板减少,提示大剂量化疗的应用有一定的局限性(如年龄<45岁、全身状况在0-1级、无化疗史、放疗范围<骨髓的20%)。有研究表明在不改变ADM(75mg/m2)剂量的情况下,把IFO的用量增加到14g/m2,用G-CSF和外周血干细胞支持,结果反应率为50%,完全反应率为22%。 新辅助化疗:20世纪90年代中期出现术前化疗。术前给予IFO (2.25g/m2/d,4d)、ADM(75mg/m2)一周期,术后给予同样方案3周期,严重的周围性神经病的发生率显著减少,但疗效无法肯定。EORTC开展了第一个关于可切除STS新辅助化疗的随机化研究[27],进入研究的均为肿瘤复发、病理分级差、6周前进行不彻底切除的患者。应用AI方案,在手术或者放疗之前应用3周期,平均随访7.5年,5年无病生存率为56%,与对照组(52%)无显著差异。 (四) MAID(巯乙磺酸钠、阿霉素、异环磷酰胺、氮烯咪胺)方案 20世纪90年代,此方案被广泛使用,有3个随机研究,分别在EORTC、ISSG、ECOG进行[29、30],该方案骨髓抑制严重,调整剂量后毒性未减少,疗效也未提高。因此认为DTIC在MAID方案中作用不明显且可能增加毒性。 新辅助化疗:麻省总院(MGH)的研究提示:3个周期的MAID加术前放疗治疗肢体巨大(>8cm)高度恶性STS,随诊13个月,局部控制率100%,无瘤生存率84%,总存活率93%[31],ISSG对此方案做了修改,将IFO的起始剂量从7.5mg/m2减到6g/m2,在第4个周期ADM用量从60mg/m2减到50g/m2,但结果MAID方案(18%)比AD方案的低到中度的反应率减少[29]。 (五) EI(表阿霉素、异环磷酰胺)方案 (六) AP(阿霉素、顺铂)方案;API(阿霉素、顺铂、异环磷酰胺)方案 新辅助化疗:Priebat等针对24例无法扩大切除的或者只能行边缘性切除的巨大肢体高度恶性STS患者,术前给予2周期顺铂(DDP)120mg/m2经动脉输入2h以上、ADM 60mg/m2持续静脉输入72h以上,92%的患者行保肢术,局部复发率87%。术后给予4周期此方案化疗。同时对于切除边缘呈阳性、有手术史并造成大范围污染的患者术后给予放疗,平均随诊76个月,无瘤生存率66%,总存活率83%,未发生严重的心、肾功能障碍,出现严重周围神经病29%,考虑与DDP蓄积有关[34] 。化疗加放疗2800cGy,保肢率和局部复发率大致相同。 (七) AMP (阿霉素、顺铂、丝裂霉素);IMAP (阿霉素、顺铂、异环磷酰胺、丝裂霉素)方案 Edmonson 等对1987-1990年的279例进展的STS患者进行研究:A组:90例单独ADM组(80 mg/m2);B组:88例AI组(IFO 7.5g/m2、ADM 60mg/m2);C组:84例AMP组(丝裂霉素(MMC) 8mg/m2 、ADM 40mg/m2、DDP60mg/m2)。.总反应率A组:20%;B组:34%;C组:31%。中位生存期分别为8.8个月、11.5个月、9个月。骨髓抑制是其主要毒性反应,三组分别为60%、88%和58%,提示AMP组副反应较AI组低,但治疗效果与其无明显差异[37]。在AMP基础上加IFO[38],即IMAP方案联合放疗,5年生存率80%,2年的无瘤生存时间为85%,本组患者均为肢体的STS,20例为恶性纤维组织细胞瘤。 (八) EIA(阿霉素、异环磷酰胺、足叶乙甙)方案 热疗加化疗:德国慕尼黑肉瘤协作组针对复发的或进展期危险程度高的STS患者行局部热疗联合化疗,取得了一定临床效果。化疗给予ADM(50mg/m2d1)、VP-16(125mg/m2 d1、d4)、IFO(1250mg/m2 d1-4),同时给予热疗(RHT d1、d4),每隔3周一次,术后给予EI方案:VP-16(125mg/m2 d1、d5)、IFO(1500mg/m2 d1-5),同时给予热疗(RHTd1、d5),每隔4周一次。热疗局部温度为42℃,维持60分钟,4个周期结束之后,88%患者有影像学治疗反应,17%缓解,其中1例完全缓解,8例部分缓解,13例(25%)微小缓解,17例(33%)稳定无变化,13例(25%)病情进展,49例随后进行手术,总体5年生存率为49%。中位生存时间为52个月。同时研究提示术后应用局部热疗加化疗对生存时间、生存率的影响不大[39、40]。对腹膜后或内脏高危STS患者(HR-STS),给予术前或放疗前新辅助化疗:EIA方案同时给予热疗(RHT d1、d4),每3周一次,之后给予手术或放疗,共完成4周期。结果提示:客观反应率13%,影像学治疗反应33%,手术提示病理反应率42%,中位生存期31个月。在74个月时中期观察:5年局部无复发生存率、无远处转移生存率、无事件生存率、总生存率分别为25%、51%、20%、32%。5年随访局部无复发生存率59%,总生存率60%,说明新辅助化疗联合热疗能使进展的腹膜后、内脏高危STS患者达到一定的长期生存[41]。 三、 新型药物 (一) GEM(吉西他滨);多西他赛(TXT);PTX(紫杉醇) 此方案来自纽约MSK癌症中心的一个随机Ⅱ期临床研究,122例患者随机分为2组,A组:GEM+TXT;B组:单独用GEM,结果提示:客观反应率:A组:16%,B组:8%;中位生存期:A组:6.2个月,B组:3.0个月;中位总生存期:A组:17.9个月,B组:11.5个月,A组患者坚持用药时间较B组短,总体显示A组在治疗反应率、生存期、药物毒性方面均较单独使用GEM组高[44]。 ET-743(1.5mg/m2 ,24小时持续输注),每3周1次,总反应率接近8%,稳定率30-40%,部分病人稳定超过3年,提示此药对平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、滑膜肉瘤较敏感。该药对平滑肌肉瘤的部分缓解和无进展率为56%,针对滑膜肉瘤的部分缓解和无进展率可达61%,提示此药对于STS的稳定作用较突出。针对其毒副反应,文献提示相当数量病人用药超过12次,甚至更多[48],肝内胆管及血液毒性一般不蓄积,该药对肝脏的毒性主要为肝内胆管的破坏。 苯达莫司汀:最近一个来自德国肉瘤研究组报道:有36例使用蒽环类药物及IFO治疗失败的STS患者接受了苯达莫司汀治疗(平均2周期,1-8周期),一共给予101个周期,其中21人作为二线用药,15人作为三线用药(平均年龄55岁,18-79岁)。 苯达莫司汀通过静脉输注(100mg/m2),持续给药2天,每28天重复。结果提示:苯达莫司汀毒性较轻,11%患者出现Ⅲ度中性粒细胞减少;9%患者出现Ⅲ度贫血;3%患者出现与血液毒性无关的Ⅲ度发热,无其它Ⅲ度毒性反应及治疗相关死亡。依据RECIST标准,3%患者部分缓解,31%患者达到稳定。在获得稳定的病例中,40%患者病理类型为平滑肌肉瘤,3个月和6个月无进展生存率分别是35.3% 和 23.5%。表明针对难治性STS,苯达莫司汀有较好的耐受性及一定的疗效,特别是针对平滑肌肉瘤[54]。 四、 总结 |
软组织肉瘤化疗临床研究进展简介:
针对软织肉瘤(soft tissue sarcomas,STS)有单药化疗、联合化疗常规剂量方案、超常规剂量方案、与放射治疗和热疗联合方案以及新近临床中涌现的新药的应用。针对诸多方案,我们希望通过药物选择、剂量大 ... 责任编辑:admin |
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