皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)是一组具有明显异质性的淋巴增生性疾患，缺乏标准化治疗方案。早期CTCL以局部治疗为主，晚期患者则推荐进行临床试验或造血干细胞移植(HSCT)。随着各种新型化疗药和分子靶向药物的不断问世，以及异基因HSCT技术的不断完善，CTCL的治疗必将跨入一个全新的时代。原发性CTCL是结外T细胞性非霍奇金淋巴瘤(NHL)的一类亚型，占NHL的1%～2%。因其具有明显异质性，标准化治疗方案难以统一，以综合治疗为主，早期患者的疗效较好，但是进展期患者疗效差，特别是ⅡB期以上的Sézary综合征(SS)和蕈样霉菌病(MF)患者，中位生存时间仅1～4年。目前各种新的试验性治疗方法正不断应用于临床。本文对晚期CTCL治疗的现状和未来的发展趋势进行概述。
一、CTCL的化疗进展
由于皮肤淋巴瘤为一具有明显异质性的疾病，缺乏针对不同亚型的皮肤淋巴瘤的治疗标准，欧洲癌症治疗研究组织　(European Organisation for Research and Treatment of Cancer，EORTC)仅推荐针对MF/SS的治疗方案，即对早期MF/SS以局部治疗为主，而对于晚期MF/SS则鼓励进行临床试验，并首先要考虑维持患者的生活质量。在CTCL系统化疗中，单药氟达拉滨、苯丁酸氮芥、甲氨蝶呤及环磷酰胺＋阿霉素＋长春新碱＋强的松(CHOP)、环磷酰胺＋长春新碱＋泼尼松(COP)、依托泊苷＋泼尼松＋长春新碱＋环磷酰胺＋多柔比星(EPOCH)等化疗方案均取得了一定的疗效，其中吉西他滨、脂质体阿霉素、贝沙罗汀等被证明是最有潜力成功治疗本疾病的药物。
1. 吉西他滨(Gemcitabine)：
吉西他滨是阿糖胞苷的衍生物，属于细胞周期特异性药物。在血液学领域，吉西他滨被证明可以用于治疗既往多次治疗过的霍奇金病以及侵袭性和惰性NHL。Marchi等[1]报道了吉西他滨一线治疗CTCL的Ⅱ期临床试验研究结果。该研究纳入了32例CTCL患者，应用吉西他滨1 200 mg·(m2)－1·d－1，第1、8、15天给药，28 d一个周期，总计6个周期。结果示总反应率(ORR)75%(24/32)，完全缓解(CR)和部分缓解(PR)分别为22%(7/32)和53%(17/32)。中位随访达10个月时，7例达CR的患者有3例仍处于缓解当中。所有患者的无进展生存期(PFS)达到10个月，总生存期(OS)为19个月。吉西他滨的主要不良反应为血液学毒性，其次是肝毒性，其余不良反应轻微，均可耐受。2008年美国国家癌症综合网络(NCCN)指南将吉西他滨列入CTCL的二线系统治疗中。
2. 脂质体阿霉素(pegylated liposomal doxorubicin)：
阿霉素一直是治疗NHL非常有效的药物之一，但是由于蒽环类药物的常见毒性限制了它的治疗指数和应用。应用脂质体技术将阿霉素包裹起来后可以延长其在血液中的循环时间，并且通过肿瘤的给养血管完整地渗透出来。因此可以明显地延长作用时间，提高疗效，降低毒性。2000年Wollina等[2]发表了应用脂质体阿霉素治疗皮肤淋巴瘤的报告，虽然只有6例患者，ORR却达到了83%(66%CR，16%PR)。随后Wollina等[3]在2003年再次发表了34例患者应用脂质体阿霉素治疗的结果，ORR达到88%(44%CR，44%PR)。2007年Pulini等[4]发表了应用脂质体阿霉素治疗进展期复发/难治T细胞淋巴瘤的Ⅱ期临床试验。试验入组了19例患者，临床分期为ⅡB～Ⅳ期，所有患者都曾接受过其他治疗。19例患者接受了20 mg/m2脂质体阿霉素的治疗，平均接受6周期。结果显示8例CR(42.1%)，5例获得非常好的部分缓解(VGPR 26.3%)，3例PR(15.8%)，ORR 84.2%。OS为34个月，无事件生存期(EFS)和PFS分别为18个月和19个月。Ⅲ～Ⅳ度不良反应的发生率为11%，主要为骨髓抑制。而2008年Quereux等[5]报道的多中心前瞻性Ⅱ期临床试验则采用脂质体阿霉素40 mg/m2，结果显示ORR 56%、CR 20%，缓解率没有明显的提高，但不良反应却明显加重，Ⅲ～Ⅳ度不良反应的发生率为40%。综合评价目前的临床试验结果，脂质体阿霉素治疗复发难治的CTCL有效率较高，可以达到50%～80%，但提高剂量并不能增加疗效，反而增加不良反应。今后仍需要大型的Ⅲ期临床试验对其用法进行更进一步的探讨。
3. 贝沙罗汀(Bexarotene)：

贝沙罗汀是第三代维A酸类药物，它在TNF信号传导途径中能上调肿瘤细胞半胱天冬酶的表达，从而诱导CTCL的肿瘤细胞凋亡。它也是第一个被批准用于治疗复发难治的进展期CTCL的维A酸类药物。在2001年发表的两项Ⅱ/Ⅲ期大型多中心临床试验中单药贝沙罗汀治疗CTCL的疗效得到了肯定[6-7]。这两项试验分别纳入了ⅠA～ⅡA期的58例患者和ⅢB～ⅣB期的94例患者，应用贝沙罗汀的剂量为300 mg·(m2)－1·d－1或更高，结果显示在300 mg·(m2)－1·d－1组ORR分别达到了54%和48%，在更高剂量组则为67%和55%，没有达到统计学意义，更高剂量组的不良反应的发生率却增加。结果证实最佳疗效—风险剂量为300 mg·(m2)－1·d－1，起效时间分别为8.1周和25.7周，提示贝沙罗汀的起效时间较长，不能急于更换其他方案。
贝沙罗汀可以口服，用药方便，主要的不良反应为轻度血脂异常及甲状腺功能异常，均为可逆性反应，耐受性良好，推荐的剂量是300 mg·(m2)－1·d－1，起效时间较慢，因此要口服6个月时才能判断是否有效。目前仍缺乏大型的临床试验对其合适的剂量、用法等进行探讨。贝沙罗汀联合其他药物治疗或光疗，以及应用贝沙罗汀进行维持治疗的试验也正在进行中。
二、CTCL的分子靶向治疗进展
CTCL属于恶性度低、疾病变化较缓慢的淋巴瘤，所以强化治疗对延长患者的生存期作用非常有限。近年来新的分子靶向药物的相继问世对CTCL的治疗起到了很大的推动作用，一些药物已经在CTCL的治疗中显示了一定的优势。
1. 地尼白介素(Denileukin Diftitox，Dd，ONTAK®)：

Dd为包含白喉毒素活性域和IL-2蛋白序列的基因工程融合蛋白。这种蛋白中的IL-2部分与细胞表面的IL-2受体结合，使白喉毒素进入细胞，导致细胞死亡[8]。50%～60%的CTCL表达IL-2受体。1999年2月美国食品和药物管理局(FDA)快速通道批准Dd用于治疗表达CD25(IL-2受体α亚基)的CTCL。Dd的主要不良反应为输液反应和毛细血管渗漏综合征，加用皮质激素能提高疗效和降低毒性。
2007年的ASCO会议上报道了Dd治疗CTCL的Ⅲ期临床试验的结果[9]。该试验评价了144例CD25(＋)的CTCL患者分别使用9和18 μg·kg－1·d－1两种剂量级Dd的疗效。患者均曾接受过三种或少于三种方案的治疗。结果显示安慰剂组、9 μg和18 μg Dd组患者的ORR分别是15.9%、37.8%和49.1%；PFS分别是124 d、794 d和971 d以上。不良反应同以往的Dd研究相似，严重不良反应在不同治疗组之间差异无统计学意义。该研究是目前规模较大的关于CTCL的Ⅲ期随机对照试验，基于这一结果，FDA于2008年6月正式批准ONTAK®用于治疗表达CD25的持续或复发性CTCL。2009年ASCO会议上对该试验治疗周期与疗效的关系进行了分析[10]，结果表明45%的最佳反应发生在第4～8周期，这一数据支持已获批准的8周期治疗方案。
2008年ASCO会议上报道了三项Dd的大规模Ⅲ期临床试验整体分析的结果[11]。该三项试验共入组307例CTCL患者，接受9或18 μg·kg－1·d－1的Dd治疗。其中两项研究入组患者为CD25(＋)，另一项研究中包括CD25(＋)和CD25(－)的患者。结果显示安慰剂组和Dd组患者整体ORR分别是15.9%和38.0%，中位PFS分别为124 d和794 d。Dd组中CD25(＋)和CD25(－)患者的整体ORR分别为47.5%和30.6%，中位PFS分别是870 d和大于487 d。该研究结果显示无论CD25阳性与否，Dd能使所有CTCL患者临床获益。2009年ASCO会议上发表了关于该三项临床试验剂量与疗效、剂量周期与安全性以及抗体滴度对疗效影响的回顾性分析结果[12-14]。数据表明，对于CD25(＋)患者，高剂量组(18 μg·kg－1·d－1)总反应率显著高于低剂量组(9 μg·kg－1·d－1)；且随着治疗周期数的增加，不良事件的发生率逐渐下降；抗Dd抗体的形成并不影响Dd的疗效。
2. Vorinostat(Zolinza®)：

Vorinostat是第一个被FDA批准的组蛋白去乙酰酶(HDAC)抑制类药物。其作用原理是与HDAC结合，使去酰基化的组蛋白累积，造成癌细胞的转录、翻译过程异常，进而使癌细胞的复制、生长停止，甚至是死亡。
2006年的美国血液学会(American Society of Hematology)年会上发表了Vorinostat治疗持续恶化或复发性CTCL的ⅡB期多中心临床试验结果[15]。此试验共纳入74例患者，至少接受过两种方案系统治疗无效，且至少一种方案中包括贝沙罗汀。入组患者均接受Vorinostat治疗，起始剂量为400 mg口服，每日1次。结果显示所有治疗患者的ORR为29.7%(22/74)，ⅡB或更晚期患者的ORR为29.5%(18/61)。ⅡB或更晚期患者的中位缓解时间(time to response，TTR)为56 d，中位缓解持续时间(duration of response，DOR)为168 d，中位肿瘤进展时间(time to progression，TTP)为148 d。基于这一结果，FDA在2006年10月6日批准Vorinostat用于治疗经过两种化疗方案治疗病情仍持续恶化或复发的CTCL。
另一项发表于《Blood》的Ⅱ期临床试验则是针对Vorinostat不同的用量、用法进行疗效和毒副反应的探讨。该项研究证实300 mg、每日2次的Vorinostat治疗方式，不仅毒性增加，疗效也不显著优于400 mg、每日1次的治疗方式[16]。
3. Romidepsin：
Romidepsin是一种新型HDAC抑制剂。2009年ASCO会议上报道了关于Romidepsin治疗CTCL的两项国际多中心临床试验(PI-04-0001，NCI 1312)整体分析的结果。两项研究分别入组了96例和71例CTCL患者，接受14 mg/m2的Romidepsin单药治疗。在可进行疗效评价的135例患者中，ORR为41%(55/135)，其中10例CR，45例PR；DOR 14.9个月，TTP 8.3个月。大部分患者不良反应轻微，有2%发生了严重不良反应[17]。Romidepsin被认为是很有潜力的治疗CTCL的新型药物。
4. Bortezomib(Velcade)：
Bortezomib是蛋白酶体抑制剂。临床前研究显示Bortezomib抑制多种恶性肿瘤细胞的蛋白酶体活性，促进细胞凋亡，增加肿瘤细胞对化疗和放疗的敏感性。2007年Zinzani等[18]报道了一项Bortezomib单药治疗复发或难治性CTCL的Ⅱ期临床试验。该研究共纳入15例复治患者，接受1.3 mg/m2的Bortezomib单药治疗，第1天、第4天、第8天、第11天给药，每21 d为一个周期，共6周期。结果显示ORR为67%(8/12)，2例CR，6例PR，4例疾病进展(PD)。常见Ⅲ度不良反应为中性粒细胞减少、血小板减少和感觉神经障碍，未见Ⅳ度不良反应发生。该项研究表明Bortezomib耐受良好，单药治疗CTCL显示出良好的效果。
三、CTCL的HSCT
HSCT用于淋巴瘤的治疗已有多年历史，在欧洲，淋巴瘤已成为HSCT的最佳适应证。但是同其他类型的淋巴瘤相比，CTCL的HSCT治疗经验尚少，迄今为止仅有为数不多的个案或小样本报道，主要集中在MF或SS患者，其他类型CTCL的HSCT罕见报道。其中自体HSCT安全性较好，近期疗效可观，但是复发率高，难以获得长期生存。异体HSCT的移植相关死亡率要高于自体HSCT，但一旦患者度过移植风险期，大多能获得长期的无病生存。
1. 自体HSCT：

自体HSCT可用于大剂量放化疗后的解救治疗，可以最大限度地增加放化疗的强度，以获得最大的抗肿瘤疗效。CTCL的自体HSCT经验较少，自1986年以来总计报道20例MF或SS患者，仅1例发生移植相关死亡，其余19例可评价患者有18例在移植后获得CR[19-20]。遗憾的是自体HSCT 患者的缓解持续时间较短，大部分患者在移植后数月内复发，中位PFS仅2.3个月。在所有的自体HSCT 患者中，仅1例在移植后获得长期无病生存。另有2例患者在移植后早期复发，但经传统治疗后再次获得CR，无病生存时间分别为22个月和84个月。同未进行自体HSCT的患者相比，自体HSCT后复发的患者似乎更容易经标准的全身治疗使疾病得到控制，这可能是目前自体HSCT 为患者带来的唯一益处。
2. 异体HSCT：

与自体HSCT不同，异体HSCT避免了移植物被肿瘤细胞污染的风险，同时伴随移植物抗宿主病(GVHD)的发生，可产生移植物抗白血病(GVL)效应，远期疗效明显好于自体HSCT。1994年Koeppel等[21]报道了第一例异体HSCT病例，随访6年仍无病生存。之后不同工作组相继报道了其他异体HSCT病例，自1994年以来总计报道21例，有2/3的患者在随访3年后仍然无病存活，提示异体HSCT有可能成为进展期CTCL的治愈性措施。
有证据显示异体HSCT的疗效主要通过GVL效应实现。2000年Burt等[22]首次报道了1例行清髓性异体HSCT的老年女性患者，该患者在移植后9个月复发，停用免疫抑制剂并输注供者淋巴细胞后再次获得缓解。之后不同工作组相继在其他行异体HSCT的患者身上发现GVL效应。迄今为止报道的长期存活病例大部分伴有慢性持续性GVHD，进一步证实了异体HSCT的GVL效应。
虽然异体HSCT有更长的无病生存时间，但是清髓性预处理带来更高的移植相关死亡率，难以在年龄较大的患者之中开展。目前接受清髓性异体HSCT治疗的患者年纪均较轻，中位年龄31.5岁。但是CTCL患者多为50岁以上，使得这种有效的治疗措施的应用受到了限制。鉴于异体HSCT的疗效主要依赖于移植后产生的GVL，因而有学者进行了非清髓性异体HSCT，即减低剂量预处理的异体HSCT(RIC-HSCT)。同传统的清髓性异体HSCT相比，RIC-HSCT使用强度较低的预处理方案，如氟达拉滨联合马法兰或小剂量全身照射，因而降低了移植相关死亡率，更适用于年纪较大的CTCL患者。2003年米兰的一个工作组首次报道了3例进展期MF行RIC-HSCT的病例，预处理方案为氟达拉滨加上小剂量全身照射。3例患者均在移植后获得CR，其中1例在移植后73 d死于败血症。其余2例在移植后18个月和24个月仍然无病存活，但伴有皮肤慢性GVHD，提示RIC-HSCT患者也存在GVL效应[23]。2005年Molina等[24]报道了8例异体HSCT，是迄今为止最大的临床研究。其中4例为经氟达拉滨和马法兰预处理的RIC-HSCT，除1例于移植后34 d死于感染外，其余3例患者均获得3～5年的无病生存，且伴有慢性GVHD。其他工作组也相继报道了RIC-HSCT长期存活病例[25-26]。上述数据表明RIC-HSCT同传统的清髓性HSCT具有相似的生存期，5年的预计生存率可达60%，因而RIC-HSCT已受到越来越多的重视，并成为进展期CTCL最具有应用前景的治疗方法。
3. 脐带血移植(cord blood transplantation，CBT)：

CBT是指从自体或异体脐带血中采集干细胞进行移植的方法。2008年日本报道了首例成功进行CBT的MF患者[27]。该患者为26岁女性，之前进行了RIC-HSCT，但未获得成功。患者随后接受了清髓性预处理及非相关脐带血移植，获得CR。在移植后3个月患者疾病复发，停用免疫抑制剂后再次获得CR，并持续23个月。这一成功的经验为今后在CTCL中继续开展CBT奠定了基础。
四、小结
由于异质性明显，CTCL的标准化治疗方案很难统一，治疗方法的选择需以分期为基础，同时注意提高患者的生活质量。随着各种新的化疗药和分子靶向药物的不断问世，以及异体HSCT技术的不断完善，CTCL患者的长期生存甚至治愈已经成为可能。未来的研究重点为新的靶向治疗药物的研发，以及个体化治疗方案的制定。相信随着治疗经验的不断积累，CTCL的治疗必将跨入一个全新的时代。