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英文药名: Cetrotide (Cetrorelix Acetate Syringe + Injection Vial)
中文药名: 思哲凯(注射用醋酸西曲瑞克)
生产品牌药厂家: Serono Inc.
药品名称
英文药名: Cetrotide (Cetrorelix Acetate Syringe + Injection Vial)
中文药名: 思哲凯(注射用醋酸西曲瑞克)
主要成分: cetrorelix西曲瑞克，以醋酸盐的形式存在，为白色粉未，配有注射用水作为溶媒
药理作用
Cetrotide是一种促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂。GnRH与垂体细胞膜上的受体结合，刺激黄体生成素(LH)及促卵泡成熟激素 (FSH)释放。
Cetrotide与内源性GnRH竞争垂体细胞上的受体，从而抑制内源性LH及FSH的释放。
Cetrotide的抑制作用在注射后即时产生，没有刺激作用。在女性，Cetrotide的作用是推迟LH峰的出现，从而控制排卵。Cetrotide的作用是剂量依赖性的，Cetrotide3mg可维持4天的药效，第4天的抑制作用约为70%。每24小时注射一次Cetrotide0.25mg可以使抑制作用持续。动物试验及人体试验均显示，停止注射Cetrotide后，内源性的LH及FSH的分泌可迅速恢复。
作用机制
对各类激素依赖性疾病如卵巢癌、前列腺癌、子宫内膜异位、卵集过度刺激综合征等，西曲瑞克可通过下丘脑一垂体一性腺途径抑制依赖性激素的分泌，从而达到间接抑制癌生长或预防、缓解、治疗其他病症的的。特别对卵巢府、前列腺癌、子宫纤维瘤等各种肿瘤，西曲瑞克可以结合肿瘤细胞膜上的LHRH受体，直接抑制肿瘤细胞的增殖和转移。
此外，西曲瑞克还能诱导痛细胞的凋亡。
1.1通过下丘脑一垂体性腺途径抑制依赖性激素的分泌卵巢痛、前列腺癌、子宫内膜异位、卵巢过度刺激综合征等都是激素依赖性疾病。其中子宫内膜异位依赖雌激素，前列腺癌依赖雄激素。西曲瑞克与内源性LHRH竞争垂体细胞膜上的受体，抑制黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)的分泌，进而抑制性腺 (卵巢、睾丸等)分泌的性激素(雌激素、孕激素、辜酮)，导致血中疾病依赖性激家水平降低，抑制癌的生长或预防、缓解、治疗疗其他病症。
1.2抑制肿瘤细胞增殖和转移的机制Grandker等研究认为，西曲瑞克对卵巢癌的抗增殖效应是通过与瘤细胞膜上的Ⅱ型LHRH受体结合发挥效应的。西曲瑞克抑制卵巢癌细胞增殖的可能机制是:西曲瑞克与受体结合激活磷酸酪氨酸磷脂酶(PTP)，抵抗表皮生长因子(EGF)诱导的EGF受体酪氨酸自磷酸化作用，从而干扰表皮生长因子受体上的有丝分裂信号转导，下调癌基因c-fos的表达，抑制癌细胞的增殖。
体外实验表明，西曲瑞克能显著形响人的前列腺癌细胞的生命力，但并不影响溜细胞LHRH的表达。西曲瑞克不仅仅具有抗增殖效应，而且能通过抑制PA体系的活性来抑制肿瘤细胞转移。Uondi等研究了西曲瑞克和对2个非雄激素依赖前列腺癌细胞系(AU145和PC3)细胞增殖和迁移的影响，结果发现西曲瑞克抑制了前列腺癌细胞的增殖，显著降低了尿激激酶纤维蛋白溶酶激活剂的活性和分泌，增加了血纤维蛋白溶酶原抑制剂的蛋白质水平，降低了前列腺癌细胞的转移和人侵力。
1.3诱导癌细胞凋亡的机制：70%－80%的卵巢癌膜上存在LHRH受体，LHRH受体与百日咳毒素(pertussistoxin)敏感的Gi 蛋白偶联。而丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸醋酶是细胞凋亡程序中的一个关键酶。当西曲瑞克与Gi蛋白偶联的LHRH受体结合后，由Gi蛋白介导诱发丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酗酶易位到血浆膜上并集中，诱导了卵巢癌细胞的凋亡 神经营养因子受体TrkA和P75在正常的前列腺中对腺体的生长控制有重要作用。在前列腺癌中，受体TrkA过量表达，而P75下调表达。 Sanchez等研究LHRH激动剂醋酸亮丙瑞林和LHRH拮抗剂西曲瑞克对人前列腺癌培养细胞凋亡的作用时发现，两者均能诱导P75基因和蛋白表达量增加，而TrkA受体没有明显变化。考虑到P75与细胞凋亡有关，而TrkA受体与细胞增殖有关。表明LHRH类似物通过增加P75基因和蛋白表达且，改变了神经曹养因子受体TrkA和P75的比率，从而导致癌细胞的凋亡，降低了痛细胞的增殖。
临床实验
临床研究
1.在辅助生殖技术中控制卵巢朝激时于不孕患者来讲，体外受精胚胎移植等辅助生殖技术是首要选择的方法，而利用西曲瑞克等LHRH拮抗剂控制患者的卵巢刺激是前提。大量研究表明，西曲瑞克是一个有效而安全的卵巢激素药物。一项利用LHRH拮抗剂西曲瑞克控制患者卯巢蒯激，并应用体外受箱一胚胎移植的研究表明，西曲瑞克能有效阻断LH的分泌，且不会引起卵巢应答反弹。与LHRH激动剂相比，在受精率、移植率等方面没有什么不同。临床研究表明，西曲瑞克组比LHRH激动剂乙基酰胺组的卵巢过度刺激综合征发生率显著低，在添加HCG的西曲瑞克组比单纯西曲瑞克组治疗效果有所改良，但HCG的添加量有待进一步研究。卵巢低应答患者使用西曲瑞克疗法比标准的长期疗法在卵巢刺激持续时何上缩短,卵母细胞回收率升高，大于15mm卵泡数增加，妊娠率提高了10%。
2.子宫纤维瘤的辅助治疗Felberbaum采用西曲瑞克药物治疗和手术相结合的方法，成功治疗了10个子宫纤维瘤患者。西曲瑞克药物疗法，从月经周期第天开始每4d注射3mg，共进行4次注射。每4d抽取病例血样检测LHRH和性激素，第17天时用核磁共振检查后进行手术切除。在药疗期间，患者的 LHRH和性激素被持续而有效地抑制。3例患者的子宫纤维瘤没有明显变化，甚至体积增大;1例患者无法判定，6例患者在16d治疗后，子宫纤维瘤缩小了 31%。这使得手术很容易进行，患者血流损失小，没有不良反应发生。
3.治疗子宫内膜异位：子宫内膜异位是一种雌激素依赖性疾病，通常用LHRH的激动剂来去除雌激素，但是该方法会产生一些不良反应，特别是导致骨密度降低。而“反添加疗法“，即添加低剂量雌激素和黄体酮，再混合西曲瑞克，能克服不良反应 Kupker等研究了皮下注射西曲瑞克方法治疗子宫内膜异位的可行性。15个患者经腹腔镜检查.其子宫内膜异位病程处于Ⅲ期。连续给予西曲瑞克 3mg/周，持续8周，患者的雌激素水平均维持在50mg/ml。治疗结束后，15个患者(100%)均无明显症状(脸部发热发红、性欲丧失、阴道干燥等)，患者的病程降到II期。但是，停药后有60%的复发率。
4.治疗卵巢癌Steger等对铂类药物具有抗性的卵巢癌患者进行了西曲瑞克的临床II期研究，结果表明西曲瑞克对顽固性卵巢癌具有明显的抑制作用，尽管会出现头痛、注射部位的局部反应每不良反应。
5.改善良性前列原肥大：良性前列腺肥大一般用Al-pha阻滞剂和5-alpha一还原酶抑制剂来治疗。Conaru等研究表明，西曲瑞克有助于前列腺肥大的改善，但停药后会复发。
6.治疗前列腺癌：体外实验表明，西曲瑞克能显著影响人前列腺癌细胞的生命力，但并未影响癌细胞LHRH的表达。对5例晚期前列腺癌且下身麻痹患者用西曲瑞克治疗3个月，可显著改善患者的膀胱功能，立即且持续抑制睾酮，PSA水平逐渐下降，所有患者都能借助拐杖行走。11例BPH及6例前列腺癌患者的研究表明实验的开展，西曲瑞克可长期安全给药，并改善患者症状。另29例不宜手术的未曾治疗过的前列腺癌患者，采取慢或快速释放西曲瑞克的方式 (开始50或60mg，接着60或120mg，3－4周)治疗均能立即而持续抑制睾酮氘趋势水平，而且2种方式耐受性良好。
适应症
思哲凯(注射用醋酸西曲瑞克)是一种促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂。用于在接受控制性超排卵辅助生殖治疗的妇女，防止过早出现的LH峰及控制随后的排卵；子宫内膜异位症。
用法用量
在开始使用促性腺激素刺激卵集的96-120h内，下腹璧皮下注射本品0.25mg，1次/d。在整个促性腺激素治疗过程中，包括排卵诱导期，需持续用药。或在使用促性腺激素的第7天，下腹壁皮下注射本品3mg，如果5d后未诱导排卵，则注射本品0.25mg/d，直至排卵。
本品单剂量给药 0.25mg，作用可持续24h;而本品一次注射3mg,抑制LH分泌的作用至少可维持4d。本品经腹壁皮下给药，吸收良好，生物利用度在85%左右。本品经肾脏清除，终末半衰期约30h。
任何疑问，请遵医嘱！
给药方案
方案一：在促排卵的第七天(相当于开始促性腺素治疗后132-144小时)给Cetrotide3mg，如果卵泡发育不同步，则在注射Cetrotide后的96小时开始每天注射0.25mgCetrotide直至诱发排卵。
方案二：在促排卵的五天或第六天(相当于开始促性腺素治疗后96-120小时)每天注射Cetrotide0.25mg直至诱发排卵，注射时间可选择早上或晚上，如果选择在早上，则最后一支Cetrotide应在诱发排卵当日早上注射；如果选择在晚上，则最后一支Cetrotide应在诱发排卵前一日晚上注射。
不良反应
注射部位轻度和一过性反应，恶心，头痛，卵巢过度刺激综合征，全身过敏性反应。
注意事项
有明显过敏症状或既往有过敏反应病史的女性，儿童及>65岁的老年人慎用。
禁忌
对cetrorelix、外源性多肽激素及甘露醇过敏者；妊娠及哺乳期；绝经期妇女；严重的肝肾功能损害者。
Cetrotide® was the first luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) antagonist treatment approved for in vitro fertilization. It is administered to women to prevent premature ovulation in order to increase fertility success rate. Developed in cooperation with Medicine Nobel Prize Winner Professor Andrew Schally, of Tulane University in New Orleans, it was launched in Europe in 1999, in the United States in 2001 and in Japan in 2006. Cetrotide® is approved in more than 90 countries.
Cetrotide® is the only treatment in its class that offers a choice of two highly effective dose strengths (0.25 mg or 3 mg) which enable precise control. Due to its immediate onset of action, Cetrotide® offers superior benefits over other forms of in vitro fertilization treatments since it require a shorter treatment time, involves fewer injections and causes less side effects.
Product Composition:
Cetrotide® is formulated as a lyophilisate for subcutaneous injection in a 0.25 or 3 mg vial. Each vial of Cetrotide® is supplied with a prefilled syringe containing water for individual injections.
MANUFACTURER
Serono laboratories inc
CHEMICAL NAME
cetrorelix acetate
INDICATIONS
Cetrotide® helps control your body's hormonal responses, which affect the development of eggs.
Specifically, Cetrotide® helps delay a hormonal event known as the "LH surge".
The LH surge is caused by a series of changes involving two hormones—gonadotropin–releasing hormone (GnRH) and luteinizing hormone (LH). When GnRH is present, it triggers a dramatic rise, or "surge" in LH levels. However, if an LH surge occurs too early in a cycle, your eggs will be released before they're expected.
Cetrotide® works by directly blocking the trigger effect of GnRH. This blocking action stops the premature LH surge in women undergoing controlled ovarian stimulation before they begin. In doing so, this allows eggs to reach the level of development needed for fertilization.
Ask your healthcare provider if Cetrotide® is right for you
INGREDIENTS
cetrorelix acetate
PRECAUTIONS
Cetrotide® should only be prescribed by doctors specializing in infertility or reproductive health. Cetrotide can cause serious side effects including ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS), with or without blood vessel and lung complications, and multiple births. Cetrotide® should not be used in women who, are allergic to cetrorelix acetate, mannitol or exogenous peptide hormones (medicines similar to Cetrotide®), who have kidney disease, are pregnant or think they are pregnant, or are breast-feeding. Mild and short lasting injection reactions like reddening, itching and swelling at the injection sites have occurred in women using Cetrotide®. Nausea and headache have also been reported.
NOTES
Cetrotide® 3 mg should be stored at room temperature (68°F – 77°F).
Cetrotide® 3 mg should be stored in the outer carton, in a cool dry place, protected from light, moisture and heat
Note: Do not use Cetrotide® powder or pre–filled syringe after the expiration date, which is printed on the labels and on the carton and dispose of the vial and the syringe properly
セトロタイド注射用0.25mg／セトロタイド注射用3mg
商標名
Cetrotide
有効成分に関する理化学的知見
一般的名称：
セトロレリクス酢酸塩（JAN）
Cetrorelix Acetate
化学名：
(-)-N-Acetyl-3-(2-naphthyl)-D-alanyl-p-chloro-D-phenylalanyl-3-(3-pyridyl)-D-alanyl-L-seryl-L-tyrosyl-N 5-carbamoyl-D-ornithyl-L-leucyl-L-arginyl-L-prolyl-D-alanin-amide acetate
分子式：
C70H92ClN17O14・xC2H4O2（1≦x≦2）
分子量：
1491.09（一酢酸塩）～1551.14（二酢酸塩）
化学構造式：
性状：
白色の軽質の粉末である。
水/酢酸（100）混液（7：3）にやや溶けやすく，水，メタノール及びエタノール（95）に溶けにくく，アセトニトリルに極めて溶けにくい。
融点：
約218℃
分配係数：
0.094［pH6.9，1-オクタノール/水］
包装
セトロタイド注射用0.25mg：1瓶
溶解液として，日局注射用水1mLを添付している。
セトロタイド注射用3mg：1瓶
溶解液として，日局注射用水3mLを添付している。
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