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Ferriprox(deferiprone)片使用说明书2011年第一版
批准日期：2011年10月：公司：ApoPharma Inc.
美国食品药品监督管理局批准Ferriprox(deferiprone)治疗地中海贫血患者由于输血有铁超负荷患者，一种引起贫血的遗传性血液病，患者对既往螯合治疗反应不佳。
FDA的药物评价和研究中心血液学和肿瘤产品办公室主任Richard Pazdur, M.D说：“Ferriprox代表自2005年来第一个FDA新批准治疗这种疾病药物”。
处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用FERRIPROX所需所有资料。请参阅下文为FERRIPROX的完整处方资料
美国初始批准： 2011
FERRIPROX®(deferiprone)片，为口服使用
适应证和用途
FERRIPROX®(deferiprone)是一种铁螯合剂适用于治疗由于地中海贫血综合征输血铁超负荷当前螯合治疗不佳时患者。(1)
批准是根据血清铁蛋白水平减低。没有对照试验证实直接治疗效益，例如疾病相关症状，功能性改善，或生存增高。(1)
使用的限制
（1）尚未确定对在n有其它慢性贫血患者中输血铁超负荷治疗中的安全性和有效性。(1)
剂量和给药方法
（1）25 mg/kg至33 mg/kg体重，口服，每天3次，对每天剂量75 mg/kg至99mg/kg体重。(2)
剂型和规格
（1）500 mg薄膜包衣片有功能评分。(3)
禁忌证
（1）对deferiprone或对制剂的任何赋形剂超敏性 (4)
警告和注意事项
（1）如用Ferriprox发生感染时，中断治疗和更频繁监测ANC。(5.1)
（2）Ferriprox可致胎儿危害。应忠告妇女对胎儿潜在危害和服用此药时避免妊娠。(5.3)
不良反应
（1）最常见不良反应是(发生率 ≥ 5%)有色尿，恶心，呕吐和腹痛，谷丙转氨酶增高，关节痛和中性粒细胞减低。 (5.1, 6)
报告怀疑不良反应联系ApoPharma Inc.公司电话: 1-866-949-0995 Email: medicalsafety@apopharma.com或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch
药物相互作用
（1）避免与已知伴有中性粒细胞减低或粒细胞缺乏症其它药物同时使用；但是，如这不可能，严密监视绝对嗜中性计数。(7.1)
（2）允许Ferriprox和矿物质补充和含多价阳离子抗酸药(如，铁，铝，和锌)间至少有4小时间隔。(7.3)
特殊人群中使用
（1）在有肾或肝受损患者使用Ferriprox必须特别小心，因为在有这些条件患者中尚未进行专门研究其安全性和疗效。(8.6, 8.7)
（2）哺乳母亲：终止使用Ferriprox或终止哺乳。 (8.3)
完整处方资料
1 适应证和用途
FERRIPROX®(deferiprone)是适用于由于地中海贫血综合征当前螯合治疗不佳时有输血铁超负荷患者的治疗。
批准是根据血清铁蛋白水平减低。无对照试验显示直接治疗效益，例如改善疾病相关症状，功能性，或增高生存[见临床研究(14)]。
使用的限制：
未曾确定为治疗有其它慢性贫血输血铁超负荷患者中的安全性和有效性。
2 剂量和给药方法
Ferriprox的推荐初始剂量是25 mg/kg，口服，每天三次总共75 mg/kg/day。最大剂量是33 mg/kg，每天三次总共99 mg/kg/day。
应按照患者个体的反应和治疗目标(维持和减少体内铁负荷)调整至33 mg/kg，口服，每天三次。最大每天推荐总剂量为99 mg/kg每天。处方者应将剂量求整至最近的250 mg(半片)。
每2至3个月监视血清铁蛋白浓度评估对体内铁贮存的影响。应根据个体患者的反应和治疗目标(维持和减少体内铁负荷)调整剂量，如血清铁蛋白持续下降低于500μg/L，考虑暂时中断Ferriprox治疗。
2.1 与食物，维生素和抗酸药相互作用
Ferriprox和其他药物或含多价阳离子补充物例如铁，铝，和锌间间隔允许至少4小时[见药物相互作用(7.3)].
3 剂型和规格
500 mg薄膜包衣片有功能性记号。
4 禁忌证
已知对deferiprone或制剂中任何赋形剂超敏性患者禁忌Ferriprox。曾报道伴随给予deferiprone有下列反应：Henoch-Schönlein紫癜；荨麻疹；和有皮疹眼周水肿[见上市后经验(6.2)]。
5 警告和注意事项
5.1 粒细胞缺乏症/中性粒细胞减低
随Ferriprox使用可能发生致命性粒细胞缺乏症。(Ferriprox也可能致中性粒细胞减低，可能预示着粒细胞缺乏症。开始Ferriprox治疗前测量绝对嗜中性细胞(ANC)和用治疗时每周监测ANC[见黑框警告]。
如发生中性粒细胞减低中断Ferriprox治疗 (ANC < 1.5 × 109/L)。
如发生感染中断Ferriprox ，和更频繁监视ANC。
忠告服用Ferriprox患者如他们经受任何指示感染症状立即中断治疗和报告给他们的医生。
在合并临床试验中，粒细胞缺乏症的发生率是1.7%患者。Ferriprox-伴粒细胞缺乏症的机制不知道。终止Ferriprox通常解决粒细胞缺乏症和中性粒细胞减低，但曾有报告粒细胞缺乏症导致死亡。
开始Ferriprox治疗前实施一个计划监视和处理粒细胞缺乏症/中性粒细胞减低。
对中性粒细胞减低(ANC < 1.5 × 109/L和> 0.5 × 109/L)：
指导患者立即终止Ferriprox和所有有潜能致中性粒细胞减低的所有其它药物。
每天得到一个完全血细胞(CBC)计数，包括白细胞(WBC)计数纠正存在的有核红细胞，一个绝对嗜中性计数(ANC)，和一个血小板计数直至恢复(ANC ≥ 1.5 × 109/L)。
对粒细胞缺乏症(ANC < 0.5 × 109/L)：
如临床适宜考虑住院和其他处理。
发生粒细胞缺乏症患者不要恢复Ferriprox除非潜在效益胜过潜在风险。用Ferriprox发生患者发生中性粒细胞减低不要再次给药除非潜在效益胜过潜在风险。
5.2 心QT综合征
未用Ferriprox进行彻底的QT研究。一例QT延长史患者用Ferriprox治疗期间经受尖端扭转型室性心动过速[Torsades de Pointes]。对患者有增高心QT间期延长风险(如，哪些有充血性心衰，心动过缓，使用利尿药，心脏肥大，低血钾症或低血镁症)时应谨慎给予 Ferriprox，指导任何服用Ferriprox经受症状提示一种心律失常患者(例如心悸，眩晕，头晕，晕厥，或癫痫发作)立即求医。
5.3 胚胎胎儿毒性
根据在动物研究中遗传毒性和发育毒性的证据，当给予妊娠妇女时Ferriprox可致胎儿危害。在动物研究中，在剂量低于等同人类临床剂量，在器官形成期给予deferiprone导致胚胎胎儿死亡和畸形。如在妊娠期间使用Ferriprox或如服用Ferriprox时患者成为妊娠，患者应了解对胎儿的潜在危害。有生育潜力妇女应劝告服用Ferriprox时避免妊娠[见特殊人群中使用(8.1)和非临床毒理学(13.1)]。
5.4 实验室检验
血清肝酶活性
在临床研究中， of 642例用Ferriprox治疗受试者7.5%发生ALT值增高。4例(0.62%)Ferriprox-治疗受试者由于增高血清ALT水平和1例(0.16%)由于ALT和AST都增高终止药物。
用Ferriprox治疗期间每月监视血清ALT值，和如血清转氨酶水平持续增高考虑中断治疗。
血浆锌浓度
用Ferriprox治疗曾观察到血浆锌浓度减低。监视血清锌，和缺乏事件中补充。
6 不良反应
6.1 临床试验经验
说明书的其它节也曾讨论以下不良反应：粒细胞缺乏症/中性粒细胞减低[见警告和注意事项(5.1)]。ALT升高(5.4)，尖端扭转型室性心动过速(5.2)，血浆锌浓度减低(5.4)。
因为临床试验是在广泛不同条件下进行，在某个药物临床试验观察到的不良反应率不能直接与另外临床试验比较，而且不反映在实践中观察的发生率。
Ferriprox的不良反应资料代表从642例患者参加单组或阳性对照临床研究中采集的合并数据.
用Ferriprox临床试验中报道的最严重不良反应是粒细胞缺乏症[见警告和注意事项(5.1)]。
临床试验中报道的最常见不良反应是有色尿，恶心，呕吐，腹痛，谷丙转氨酶增高，关节痛和中性粒细胞减低。
下表列出在临床试验中发生不良药物反应至少1%的用Ferriprox治疗患者。
胃肠道症状例如恶心，呕吐，和腹痛是在被参与临床试验中患者报道的最频发不良反应和导致在1.6%患者终止Ferriprox 治疗。
色尿症(尿变色为红/棕色)是尿中排泄铁的结果。
6.2 上市后经验
接受Ferriprox患者中曾报道以下附加不良反应。因为这些反应是从人群大小不确定志愿报告的，并非总可能可靠估算其频数或确定与药物暴露的因果相互关系。
血液和淋巴系统疾病：血小板增多，全血细胞减少。
心脏疾病：心房纤颤。心衰。
先天性，家族性和遗传疾病： 尿道下裂。
眼疾病：复视，乳头水肿，视网膜毒性。
胃肠道疾病：小肠结肠炎，直肠出血，胃溃疡，胰腺炎，腮腺肿大。
一般疾患和给药部位情况：寒战，发热，周边水肿，多器官衰竭。
肝胆疾病：黄疸，肝脏肿大。
免疫系统疾病：过敏性休克， 超敏性。
感染和虫染：隐球菌皮肤感染，肠病毒性脑炎，咽炎，肺炎，败血症，疔，传染性肝炎，皮疹脓疱，皮下脓肿。
调查研究：血胆红素增高，血肌酸磷酸激酶增高。
代谢和营养疾病： 代谢性酸中毒，脱水。
肌肉骨骼和结缔组织疾病： 肌炎，软骨病，牙关紧闭症。
神经系统疾病：小脑综合征，脑出血，抽搐，步态障碍，颅内压增高，精神运动技能受损，锥体束综合征，嗜睡。
精神疾病：磨牙症，抑郁，强迫症。
肾疾病：糖尿，血红蛋白尿。
呼吸，胸和纵隔疾病：急性呼吸窘迫综合征，鼻衄，咯血，肺栓塞。
皮肤，皮下组织疾病：多汗，周边水肿，光敏反应，瘙痒，荨麻疹，皮疹，Henoch-Schönlein紫癜。
血管疾患：低血压，高血压。
7 药物相互作用
7.1 色尿症中性粒细胞减低或粒细胞缺乏症
避免Ferriprox与其它已知伴有中性粒细胞减低或粒细胞缺乏症药物同时使用；但是，但如不可能，严密监视嗜中性绝对计数[见警告和注意事项(5.1)]。
7.2 UDP-葡萄糖醛酸转移酶(UGTs)
Deferiprone主要通过代谢为3-O-葡萄苷酸消除。体外研究提示UDP葡萄糖醛酸转移酶(UGT)1A6是主要地负责deferiprone的葡萄糖醛酸化。尚未评价Ferriprox与UGT 1A6抑制剂共同给药 (如西利马林[silymarin](奶蓟))对deferiprone全身暴露的意义。当 Ferriprox同时与UGT 1A6抑制剂给药时严密监视患者不良反应可能需要向下调整剂量或中断。
7.3 多价阳离子
尚未研究Ferriprox与食物，矿物质补充，和含多价阳离子抗酸药同时使用。但是，因为deferiprone有结合多价阳离子(如，铁，铝，和锌) 潜能，Ferriprox和其它药物(如，抗酸药)，或含这些多价阳离子补充剂间允许至少4-小时间隔[见剂量和给药方法(2)].
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别D[见警告和注意事项(5.3)，非临床毒理学(13.1)]
根据在动物研究中遗传毒性和发育毒性的证据，当给予Ferriprox妊娠妇女时可致胎儿危害。在动物研究中，在剂量低于等同人类临床剂量在器官形成期deferiprone的给药导致胚胎胎儿死亡和畸形。在怀孕妇女中没有研究，和可供应用人资料有限。如在妊娠期间使用Ferriprox或如服用Ferriprox时患者成为妊娠, 患者应了解对胎儿的潜在危害。
在器官形成期口服接受deferiprone在最低受试剂量(大鼠每天25 mg/kg；兔每天10 mg/kg)大鼠和兔的子代中发生骨骼和软组织畸形。根据体表面积这些剂量等同于推荐人用剂量(MRHD)的3%至4%。这些剂量时无母体明显毒性。
妊娠兔在器官形成期给予100 mg/kg/day deferiprone口服胚胎胎儿发生致死和母体毒性。这个剂量按体表面积等同于MRHD的32%。
8.3 哺乳母亲
不知道deferiprone是否排泄至人乳汁。因为许多药物排泄在人乳汁和因为哺乳婴儿来自Ferriprox的潜在不良反应，应做出决策是否终止哺乳或终止药物，考虑药物对母亲的重要性。
8.4 儿童使用
尚未确定Ferriprox片在儿童患者口服使用的安全性和有效性。
8.5 老年人使用
尚未确定在老年个体中的安全性和有效性。一般说来，对老年患者应谨慎选择剂量，通常开始在剂量范围低端，反映肝脏，肾和心功能减低，和同时疾病或其他药物治疗频数较大。
8.6 肾受损
尚未在有肾受损患者中评价Ferriprox。
8.7 肝受损
尚未在有肝受损患者中结论性评价Ferriprox。
10 药物过量
曾报道无急性药物过量。对Ferriprox药物过量无专门抗毒药。.
儿童中用2.5至3倍推荐剂量治疗曾观察到神经学疾病例如小脑症状，复视，摆动性眼球震颤，心理活动放缓，手部动作和轴向张力减退长于一年。终止deferiprone后神经学疾病逐步回归。
11 一般描述
Ferriprox(deferiprone)片含500 mg deferiprone (3-hydroxy-1,2-dimethylpyridin-4-one)，一种合成的，口服活性，铁螯合剂。Deferiprone有以下结构式：
Deferiprone是一种白色至粉白色结晶粉。它溶于去离子水很少和熔点范围272°C - 278°C。
Ferriprox片是白色至米白色，胶囊形片，和一侧印有“APO”记号“500”和另一侧平坦。片可沿记号分开片。每片含500 mg deferiprone和以下无活性分成：片芯- 微晶纤维素，硬脂酸镁，胶体二氧化硅；包衣 – 羟丙基甲基纤维素，聚乙二醇，二氧化钛。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Deferiprone是一种螯合剂与三价铁离子(铁III)有亲和力。Deferiprone与三价铁离子结合形成中性3:1 (deferiprone:铁)复合物在宽广pH值范围稳定。Deferiprone与除铁外其它金属例如铜，铝和锌有较低结合亲和力。
12.2 药效动力学
未进行临床研究评估Ferriprox剂量和从机体消除铁量间的相互关系。
12.3 药代动力学
Deferiprone迅速地从胃肠道上部吸收，在口服给药后5至10分钟内在血中出现。血清峰浓度约出现在空腹健康受试者和患者单剂量后1小时，和在进食状态至单剂量后2小时。与食物给药减低deferiprone的Cmax为38%和AUC为10%。而不能排除食物影响，暴露改变的大小不需要调整剂量。
在健康受试者中，空腹状态口服给予1,500 mg剂量的Ferriprox片，deferiprone的血清Cmax为20 μg/mL，和平均AUC为53 μg•h/mL。尚未研究跨越标记剂量范围25至33 mg/kg每天三次(75至100 mg/kg 每天)剂量正比例。Deferiprone的消除半衰期(t1/2)是1.9小时。未曾在最高批准剂量33 mg/kg每天三次研究deferiprone的积蓄和其葡萄糖醛酸代谢物。在地中海贫血患者中deferiprone的分布容积是1.6 L/kg，和在健康受试者中约1 L/kg 。在人类中deferiprone的血浆蛋白结合是少于10%。
在人类中，大多数deferiprone被代谢，主要被UGT 1A6。肝外UGT1A6 (如，肾)的贡献不知道。deferiprone的主要代谢物是3-O-葡糖苷酸，缺乏结合铁的能力。在空腹受试者中给予deferiprone血清葡糖苷酸峰浓度发生在2至4小时。
摄入后5至6小时内多于90%的deferiprone从血浆消除。口服给药后，在头24小时内在尿中回收75%至90%，主要是代谢物。
特殊人群
在老年或儿童人群中尚未研究deferiprone的药代动力学，和尚未确定种族，性别或肥胖的影响。
12.6 QT/QTc延长
在人类受试者中未进行临床研究Ferriprox对心脏QT间期的影响。[见警告和注意事项(5.2)].
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
尚未用deferiprone进行致癌性研究。但是，鉴于遗传毒性结果，和在52-周毒性研究大鼠中用deferiprone处理发现乳腺增生和乳腺肿瘤，在致癌性研究中必须被视为肿瘤形成。
早体外小鼠淋巴瘤细胞分析中Deferiprone是阳性。在一项小鼠体外染色体畸变试验和在仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验中Deferiprone是致染色体断裂的。在非铁负荷小鼠骨髓微核试验中，Deferiprone口服或腹膜内给予是致染色体断裂。在小鼠预先用铁右旋糖苷给药用 deferiprone处理微核试验也是阳性。在Ames细菌回复突变试验中Deferiprone 不是致突变。
在大鼠中进行一项deferiprone生育力和早期胚胎发育研究。用deferiprone处理精子计数，活动度和形态学不受影响。在最高剂量按体表面积为人类MRHD剂量25%时，未观察到雄性和雌性生育力和生殖功能影响。
14 临床研究
在一项前瞻性，计划的，来自几项研究患者的合并分析，在输血-依赖铁超负荷既往铁螯合治疗已失败或由于耐受差被认为不佳的患者中评估Ferriprox的疗效。用Ferriprox治疗前螯合失败的主要标准是血清铁蛋白 >2,500 μg/L。Ferriprox治疗(35-99 mg/kg/day)，开始治疗1年内患者个体中经受血清铁蛋白减低≥20%被认为是成功。
总共分析236例患者。其中224例患者有地中海贫血，接受deferiprone单药治疗和是对血清铁蛋白分析合格，105例(47%)是男性和119例(53%)是女性。这些患者平均年龄是18.2岁。
对分析中50%患者(236例受试者中)，终点血清铁蛋白至少减低20%是符合95%可信区间43%至57%。
有地中海贫血患者的小数量和用测定用deferiprone治疗后一年前和后心脏MRI T2*值变化的毫秒数(ms)评估铁超负荷(注：核磁共振成像MRI T2*技术，是对心肌铁特征今天的参比标准)。心脏MRI T2*从基线平均11.8 ± 4.9 ms，在治疗约一年后增高至平均15.1 ± 7.0 ms。不知道这个观察的临床意义。
16 如何供应/贮存和处置
FERRIPROX®(deferiprone)片是白色至米白色胶囊形片，薄膜包衣，和有一个功能性记号在一侧印有“APO”记号“500”和另一侧平坦。它们以100计数HDPE瓶提供有防儿童盖帽。.
500 mg 薄膜包衣片, 100片 NDC 52609-6000-6-1
贮存在20º至25ºC (68º至77ºF)；外出允许至15º至30ºC (59º至86ºF) [见USP控制室温].
保持Ferriprox在儿童不能得到和看到。 | 
