英文药名: Votrient(Pazopanib Tablets)

中文药名: 帕唑帕尼片

生产厂家: Glaxo Smith Kline

药品介绍

葛兰素史克公司治疗晚期肾癌药物Votrient（帕唑帕尼）获得美国食品药品管理局（FDA）批准上市，这是自2005年以来第六个获FDA批准上市的治疗肾癌的药物。 　　
Votrient是一种可干扰顽固肿瘤存活和生长所需新血管生成的口服制剂，主要用于晚期肾细胞癌（一种在肾小管中发现癌细胞的肾癌类型）患者的治疗。2009年，大约有49,000名患者被诊断为肾细胞癌，有11,000名患者死于该病。 　　
据悉，Votrient的安全性和有效性已经在一项包含了435名患者的研究中进行了评估，该研究对这些患者的无进展性存活的时间长度（从被纳入研究后至肿瘤再次开始生长或患者死亡前）进行了检查。结果显示，接受Votrient治疗患者的无进展性存活时间平均为9.2个月，而未接受该药治疗的患者无进展性存活时间则为4.2个月。 　　
Votrient的不良反应包括腹泻、高血压、毛发颜色改变、恶心、食欲不振、呕吐、疲劳、虚弱、腹痛及头痛等。Votrient还会引起严重的肝脏问题，因此医护人员应在患者使用该药物治疗前和治疗期间对患者进行血液检验，监测患者肝功能。Votrient对胎儿有危害，妊娠期应禁用此药。该药还可导致心律不齐，患者在用药期间应定期做心电图测量心率，并定期进行血液检验监测电解质水平，因为电解质失衡也会也起心律不齐。

一般描述：是酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。
化学名：5-[[4-[(2,3-dimethyl-2H-indazol-6- yl)methylamino]-2-pyrimidinyl]amino]-2-methylbenzenesulfonamide monohydrochloride
分子式：C21 N7O2S?HCl和分子量473.99。

适应症：
帕唑帕尼是一种激酶抑制剂适用于为治疗晚期肾细胞癌患者。

用法用量：
800 mg口服每天1次不和食物一起服药(至少在进餐前1小时或后2小时)。
基线中度肝损伤 – 口服200 mg每天1次。严重肝损伤患者不建议使用。

剂型和规格： 200mg,400mg/片。

注意事项：
1）观察到增加血清转氨酶水平和胆红素。曾发生严重致死性肝毒性。开始治疗前和治疗期间定期测定肝化学。
2）曾观察到QT间隔延长和尖端扭转型室速(torsades de pointes)。较高危发生QT间隔延长患者慎用。 应考虑监查心电图和电解质。
3) 曾报道致死性出血事件。尚未在既往6个月内有咯血、脑、或有临床意义胃肠道出血史的患者研究VOTRIENT而不应在这些患者中使用。
4) 曾观察到动脉血栓形成事件和可能致死。对这些事件风险增加患者中慎用。
5) 曾发生胃肠道穿孔或瘘管。曾发生致死性穿孔事件。胃肠道穿孔或瘘管风险增加患者中慎用。
6) 曾观察到高血压。开始用VOTRIENT应充分控制血压。需要时监查和治疗高血压。
7) 在进行手术患者中建议中断VOTRIENT治疗。
8) 可能发生甲状腺机能减退。建议监查甲状腺功能。
9）蛋白尿：监查尿蛋白。对4级蛋白尿中断药物。
10) 当妊娠妇女给予VOTRIENT可能危害胎儿。怀孕潜能妇女应忠告对胎儿的潜在危害和服用是避免受孕。

不良反应：
*临床试验经验
因为临床试验进行在广泛不同条件下，某药临床试验中观察到的不良反应率不能与另一药物临床试验发生率直接比较而且可能不反应实践中观察到的发生率。
用VOTRIENT潜在严重不良反应包括肝毒性、QT延长和尖端扭转型室速(torsades de pointes)、出血事件、动脉血栓栓塞事件、和胃肠道穿孔和瘘管。
在977例患者包括单药治疗研究中586例RCC患者中曾评价VOTRIENT的安全性。治疗的中位时间为7.4个月(范围0.1至27.6)，在586例患者中最常见不良反应(20%)是腹泻、高血压、头发色变化(色素脱失)、恶心、食欲不振和呕吐。
下面数据反映290例参加一项随机化、双盲、安慰剂-对照研究RCC患者VOTRIENT的安全性图形。治疗中位时间接受VOTRIEN患者为7.4个月(范围0至23)而安慰剂组为3.8个月(范围0至22)。42% VOTRIENT患者需要中断给药。36% VOTRIENT患者减低剂量。
观察到用VOTRIENT治疗患者比安慰剂更常见的其它不良反应和发生率<10%(任何级别)为脱发(8%相比<1%)、胸痛(5%相比1%)、味觉障碍(味觉改变)(8%相比<1%)、消化不良(5%相比<1%)、面部水肿(1%相比0%)、掌足紅腫疼痛(手足综合征)(6%相比<1%)、蛋白尿(9%相比0%)、皮疹(8%相比3%)。皮肤失色素(3%相比0%)、和体重减轻(9%相比3%)。
肝毒性：用VOTRIENT为治疗RC对照临床研究C中，ALT >3 × ULN VOTRIENT和安慰剂组分别报道18%和3%。接受VOTRIEN患者中报道4%ALT >10 × ULN和接受安慰剂患者<1%。用VOTRIENT患者5/290例(2%)和2/145例(1%)用安慰剂中发生ALT >3 × ULN和胆红素>2 × ULN同时升高，没有发生显著碱性磷酸酶 >3 × ULN。
高血压：用VOTRIENT为治疗RC对照临床研究C中，115/290例(40%)接受VOTRIENT患者相比15/145例(10%)安慰剂患者经受高血压。13/290(4%)接受VOTRIENT患者报道3级高血压相比安慰剂患者为1/145例(<1%)。大多数高血压病例是用抗高血压药物或减低剂量可处理的，2/290例(<1%)患者因为高血压。对RCC(N = 586)的总体安全性人群中，1例患者用VOTRIENT有高血压危象。
QT延长和尖端扭转型室速：在用VOTRIENT对照临床研究中，3/290例(1%)用VOTRIENT治疗患者中用常规心电图监查鉴定QT延长(500 msec)与之比较安慰剂患者没有。在RCC研究中2/586例(<1%)用VOTRIENT治疗患者报道尖端扭转型室速。
动脉血栓栓塞事件：在用VOTRIENT对照临床研究中，动脉血栓栓塞事件例如心肌梗死/缺血的发生率[5/290 (2%)]，脑血管意外[1/290例(<1%)]，和用VOTRIENT治疗患者短暂性脑缺血发作[4/290例(1%)]相比安慰剂组(0/145对各事件)较高。
出血事件: 在用VOTRIENT对照临床研究中，37/290例(13%)用VOTRIENT治疗患者和7/145例(5%)安慰剂患者经受至少1次出血事件。用VOTRIENT治疗患者中最常见出血事件为血尿(4%)、鼻衄(2%)、咯血(2%)、和直肠出血(1%)。用VOTRIENT治疗患者9/37例有出血事件经受严重事件包括肺、胃肠道、和生殖泌尿系统出血。用VOTRIENT治疗患者4/290例(1%)死于出血相比安慰剂患者无(0/145)(0%)。 在RCC(N = 586)总安全性人群中用VOTRIENT治疗2/586例(<1%)患者观察到脑/颅内出血。
甲状腺机能减退：在用VOTRIENT对照临床研究中，在基线时促甲状腺激素(TSH)正常范围内，而在任何基线后随访时，VOTRIENT组相比安慰剂组有更多患者偏离高于正常范围(分别27%相比5%)。报道19例(7%)用VOTRIENT治疗患者甲状腺机能减退为不良反应，而安慰剂组患者没有(0%)。
腹泻：频繁发生腹泻而严重程度主要为轻至中度。应该告知患者如何处理轻度腹泻并且通知他们的医疗保健提供者，如果出现中度至严重腹泻因此可实施适当处理，以尽量减少其影响。
蛋白尿：在用VOTRIENT对照临床研究中，在27例(9%)用VOTRIENT治疗患者中曾报道蛋白尿为不良反应。 在2例患者中蛋白尿导致用VOTRIENT治疗的停止。
脂肪酶升高：在一项单组临床研究中，观察到48/181例(27%)患者脂肪酶值增高。10例(4%)患者脂肪酶升高 作为一种不良反应报道和6例患者为3级和1例患者为4级。在VOTRIENT的RCC临床研究中，观察到4/586例(<1%)患者临床胰腺炎。

临床药理学
*作用机制
帕唑帕尼是血管内皮生长因子受体(VEGFR)-1、VEGFR-2、VEGFR-3、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)-和-、纤维母细胞生长因子受体(FGFR)-1和-3、细胞因子受体(Kit)、白介素-2受体可诱导T细胞激酶(Itk)、白细胞-特异性蛋白酪氨酸激酶(Lck)、和穿膜糖蛋白受体酪氨酸激酶(c-Fms)的一种多-酪氨酸激酶抑制剂。在体外，帕唑帕尼抑制VEGFR-2、Kit和PDGFR-受体的配体诱导的自身磷酸化，在体内，帕唑帕尼抑制在小鼠肺中VEGF-诱导的VEGFR-2磷酸化，一种小鼠模型中血管生成，和一些人类肿瘤在小鼠中移植瘤的生长。
*药效学
曾观察到血压增高并且是与血浆帕唑帕尼稳态谷浓度有关。
帕唑帕尼的QT延长潜能被评估为失控的一部分。在晚期癌症患者的一项开放，剂量递增研究。63例患者接受帕唑帕尼的剂量范围从50至2,000 mg每天。在第1天系列采集ECGs和在第8，15，和22天采集单次给药前ECGs评价帕唑帕尼对QTc间隔的影响。2/63例患者有QTcF(Fridericia法校正QT) >500 msec和3例患者有QTcF从基线增加>60 msec。
*药代动力学
吸收：帕唑帕尼口服吸收，给药后达峰浓度中位时间2至4小时。每天给药800 mg导致几何均数AUC和Cmax分别为1,037 hr g/mL和58.1 g/mL(等同于132 M)。在帕唑帕尼剂量超过800 mg时AUC或Cmax无一致增加。
给予单剂量帕唑帕尼400 mg捣碎片与给予整片比较增加AUC(0-72)46%和Cmax约2倍和缩短tmax约2小时。这些结果表明捣碎片给药后相对于完整片给药帕唑帕尼口服吸收的生物利用度和速率增加。所以，由于增加暴露的这种潜能，VOTRIENT片不应捣碎。
当与食物给予时帕唑帕尼的全身暴露增加。帕唑帕尼与一种高脂或低脂餐给药导致AUC和Cmax增加约2-倍。所以，帕唑帕尼应进餐前至少1小时或进餐后2小时给药。
分布：帕唑帕尼在体内与人血浆蛋白的结合大于99%在范围10至100 g/mL无浓度依赖性。体外研究提示帕唑帕尼是P-糖蛋白(Pgp)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的一种底物。
代谢：体外研究证实帕唑帕尼被CYP3A4代谢与CYP1A2和CYP2C8贡献次要。
消除：给予推荐剂量800 mg后帕唑帕尼平均半衰期为30.9小时。主要通过粪消除，肾消除占给药剂量的<4%。
肝损伤:Interim data from a dose escalation 研究assessed the influence of 肝损伤 on the 安全性和药代动力学 of 帕唑帕尼 in 有正常肝功能癌症患者和轻度, 中度和严重肝损伤患者中. The starting doses were 800, 400, 200,和100 mg每天1次 for 患者 with normal hepatic function和患者 with 轻度, 中度,和严重肝损伤, 分别. 来自常肝功能 (n = 12)和中度(n = 7)肝损伤患者的药代动力学资料表明中度肝损伤时帕唑帕尼清除率降低50%。中度肝损伤患者中帕唑帕尼最大耐受剂量是200 mg每天1次。没有轻度或严重肝损伤患者的资料。

药物相互作用：
在健康志愿者中口服帕唑帕尼的同时给予CYP3A4抑制剂曾导致血浆帕唑帕尼浓度增高。单剂量帕唑帕尼眼滴剂的同时给予强CYP3A4抑制剂和Pgp抑制剂，酮康唑(ketoconazole)，导致平均AUC(0-t)和Cmax值分别增加220%和150%。
同时给予1,500 mg拉帕替尼(lapatinib)，一种CYP3A4，Pgp，和BCRP的底物和弱抑制剂，及800 mg帕唑帕尼，与单独800 mg帕唑帕尼给药比较，导致帕唑帕尼的平均AUC(0-24)和Cmax增加约50%至60%。
用人肝微粒体体外研究显示帕唑帕尼抑制CYP酶1A2、3A4、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、和2E1的活性。在一个体外人PXR分析显示潜在的诱导人CYP3A4。在癌症患者中的临床药理学研究，用帕唑帕尼 800 mg每天1次，已显示帕唑帕尼对咖啡因(CYP1A2底物探针)、华法令(CYP2C9底物探针)、或奥美拉唑(omeprazole)(CYP2C19底物探针)的药代动力学没有临床意义的影响。帕唑帕尼导致咪达唑仑(midazolam) (CYP3A4底物探针)的平均AUC和Cmax增加约30%，以及口服给予右美沙芬(CYP2D6底物探针)后尿中右美沙芬(dextromethorphan)与右啡烷浓度的比值增加33%至64%。同时给予帕唑帕尼800 mg每天1次和紫杉醇(paclitaxel)80 mg/m2(CYP3A4和CYP2C8底物)1周1次导致紫杉醇AUC和Cmax分别平均增加26%和31%。
体外研究还显示帕唑帕尼抑制UGT1A1和OATP1B1的IC50s分别为1.2和0.79 M，帕唑帕尼可能增加通过UGT1A1和OATP1B1消除药物的浓度。

包装规格：
·200mg *28片
·400mg *28片

VOTRIENT™ (pazopanib) tablets is indicated for the treatment of patients with advanced renal cell carcinoma (RCC).

VOTRIENT™
(pazopanib) tablets
Mfg: Glaxo
Indication:
VOTRIENT is indicated for the treatment of patients with advanced renal cell carcinoma (RCC).

IMPORTANT SAFETY INFORMATION

WARNING: HEPATOTOXICITY
Severe and fatal hepatotoxicity has been observed in clinical studies. Monitor hepatic function and interrupt, reduce, or discontinue dosing as recommended. See "Warnings and Precautions," Section 5.1, in complete Prescribing Information.

Hepatic Effects: Patients with pre-existing hepatic impairment should use VOTRIENT with caution. Treatment with VOTRIENT is not recommended in patients with severe hepatic impairment. Increases in serum transaminase levels (ALT, AST) and bilirubin were observed. Severe and fatal hepatotoxicity has occurred. Transaminase elevations occur early in the course of treatment (92.5% of all transaminase elevations of any grade occurred in the first 18 weeks). Before the initiation of treatment and regularly during treatment, monitor hepatic function and interrupt, reduce, or discontinue dosing as recommended.

QT Prolongation and Torsades de Pointes: Prolonged QT intervals and arrhythmias, including torsades de pointes, have been observed with VOTRIENT. Use with caution in patients at higher risk of developing QT interval prolongation, in patients taking antiarrhythmics or other medications that may prolong QT interval, and those with relevant pre-existing cardiac disease. Monitoring electrocardiograms and electrolytes should be performed.

Hemorrhagic Events: Fatal hemorrhagic events have been reported [all Grades (16%) and Grades 3 to 5 (2%)]. VOTRIENT has not been studied in patients who have a history of hemoptysis, cerebral, or clinically significant gastrointestinal hemorrhage in the past 6 months and should not be used in those patients.

Arterial Thrombotic Events: Arterial thrombotic events have been observed and can be fatal. In clinical RCC studies of VOTRIENT, myocardial infarction, angina, ischemic stroke, and transient ischemic attack (all Grades [3%] and Grades 3 to 5 [2%]) were observed. Use with caution in patients who are at increased risk for these events.

Gastrointestinal Perforation and Fistula: Gastrointestinal perforation or fistula has occurred. Fatal perforation events have occurred. Use with caution in patients at risk for gastrointestinal perforation or fistula. Monitor for symptoms of gastrointestinal perforation or fistula.

Hypertension: Hypertension has been observed. Hypertension was observed in 47% of patients with RCC treated with VOTRIENT. Hypertension occurs early in the course of treatment (88% occurred in the first 18 weeks). Blood pressure should be well-controlled prior to initiating VOTRIENT. Monitor for hypertension and treat as needed. If hypertension persists despite antihypertensive therapy, the dose of VOTRIENT may be reduced or discontinued as appropriate.

Wound Healing: VOTRIENT may impair wound healing. Temporary interruption of therapy with VOTRIENT is recommended in patients undergoing surgical procedures. VOTRIENT should be discontinued in patients with wound dehiscence.

Hypothyroidism: Hypothyroidism was reported as an adverse reaction in 26/586 (4%). Monitoring of thyroid function tests is recommended.

Proteinuria: Monitor urine protein. Proteinuria was reported in 44/586 (8%) [Grade 3, 5/586 (<1%) and Grade 4, 1/586 (<1%)]. Baseline and periodic urinalysis during treatment is recommended. Discontinue for Grade 4 proteinuria.

Pregnancy Category D: VOTRIENT can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Women of childbearing potential should be advised of the potential hazard to the fetus and to avoid becoming pregnant while taking VOTRIENT.

Drug Interactions: CYP3A4 Inhibitors (eg, ketoconazole, ritonavir, clarithromycin): Avoid use of strong inhibitors. Consider dose reduction of VOTRIENT when administered with strong CYP3A4 inhibitors.

CYP3A4 Inducers (such as rifampin): Consider an alternate concomitant medication with no or minimal enzyme induction potential or avoid VOTRIENT.

CYP Substrates: Concomitant use of VOTRIENT with agents with narrow therapeutic windows that are metabolized by CYP3A4, CYP2D6, or CYP2C8 is not recommended.

Adverse Reactions: The most common adverse reactions (>20%) for VOTRIENT vs. placebo were diarrhea (52% vs 9%), hypertension (40% vs 10%), hair color changes (depigmentation) (38% vs 3%), nausea (26% vs 9%), anorexia (22% vs 10%), and vomiting (21% vs 8%).

Laboratory abnormalities occurring in >10% of patients and more commonly (>5%) in the VOTRIENT arm versus placebo included increases in ALT (53% vs 22%), AST (53% vs 19%), glucose (41% vs 33%), and total bilirubin (36% vs 10%); decreases in phosphorus (34% vs 11%), sodium (31% vs 24%), magnesium (26% vs 14%), and glucose (17% vs 3%); and leukopenia (37% vs 6%), neutropenia (34% vs 6%), thrombocytopenia (32% vs 5%), and lymphocytopenia (31% vs. 24%).

VOTRIENT has been associated with cardiac dysfunction (such as a decrease in ejection fraction and congestive heart failure) in patients with various cancer types, including RCC. In the overall safety population for RCC (N = 586), cardiac dysfunction was observed in 4/586 patients (<1%).