英文药名: Valdoxan(Agomelatine Tablets) 中文药名: 阿戈美拉汀片 品牌药生产厂家: Servier 规格：25mg 药品介绍 阿戈美拉汀于2009年2月获得了欧盟 (EU)上市许可，现已在全球一些国家上市，用于抑郁症成人患者的治疗。 适应证：全新作用机制的抗抑郁药；该品种是一种褪黑激素激动剂，具有抗抑郁症状作用，可在不影响白天活动状态的情况下改善夜间睡眠情况。 特点：阿戈美拉汀国际发展项目国际开发项目中的几次临床试验证实了阿戈美拉汀对抑郁症的疗效。 研究结果表明： 阿戈美拉汀对各种程度的抑郁症患者均具有卓越的抗抑郁功效 医师和患者都表示，阿戈美拉汀在抑郁症的各个阶段都有卓越的抗抑郁功效，在疗程第一周内即可大大改善患者症状。 阿戈美拉汀对所有的核心抑郁症状均有疗效，包括抑郁情绪、焦虑、内疚感、精神运动性抑制、睡眠障碍和日间疲劳，使抑郁症患者更能完全持续地康复 长期看来，阿戈美拉汀能够大大降低抑郁症患者的复发几率 阿戈美拉汀不影响性功能和体重，具有良好耐受性，因此能够产生更好的治疗依从性而且利于抑郁症患者好转 阿戈美拉汀服用方便：睡前服一粒25 mg 的药片，在治疗结束时无停药症状 阿戈美拉汀通过恢复生物节律成为治疗抑郁症的一大进步阿戈美拉汀是全球研究中心参与的一项先进药理研究计划的成果。阿戈美拉汀是同时用作 MT1 和 MT2 褪黑激素受体激动剂和 5-HT2C 拮抗剂的首个抗抑郁药。因此，阿戈美拉汀能使抑郁症患者严重紊乱的生物节律重新恢复正常。法国巴黎 Sainte Anne Hospital 精神病学教授 Philip Gorwood 博士指出："阿戈美拉汀可以通过快速起效和降低严重副作用的风险来减轻抑郁症状。不同于 SSRI 和 SNRI 等常见的抗抑郁药，阿戈美拉汀具有新型的作用机制，在发挥抗抑郁功效时不会对5-羟色胺水平造成影响。" Valdoxan now available for depression Servier has launched Valdoxan (agomelatine) for the treatment of major depressive episodes in adults. PHARMACOLOGY Valdoxan (agomelatine) offers a novel approach to the treatment of depression with a pharmacological profile entirely distinct from SNRIs and SSRIs. Agomelatine is a synthetic analogue of the hormone melatonin and is a melatonergic agonist (MT1 and MT2 receptors) and 5HT2C antagonist.1 Agomelatine resynchronises circadian rhythms in animal models of circadian rhythm disruption. Agomelatine increases noradrenaline and dopamine release specifically in the frontal cortex and has no influence on the extracellular levels of serotonin.1 Agomelatine does not effect the uptake of serotonin, noradrenaline or dopamine. The inhibition of 5HT2C, increases noradrenaline and dopamine release in the frontal cortex. Agomelatine has no effect on monoamine uptake and no affinity for α, β adrenergic, histaminergic, cholinergic, dopaminergic and benzodiazepine receptors.1 CLINICAL STUDIES Data from two studies investigating the affect of agomelatine (25–50mg daily) in patients with depression (score of 22 or more on the Hamilton Depression Rating Scale) over six weeks showed agomelatine treatment was significantly more effective than placebo.2,3 In a pooled analysis of data from three studies examining the effect of agomelatine in severe depression, agomelatine treatment (25–50mg daily) was significantly more effective than placebo in patients with a severity of 25 or more on the Hamilton Depression Rating Scale (HAMD). There was an increase in magnitude of the agomelatine-placebo difference with increasing severity of the baseline HAMD score.4 Separate double blind studies compared the efficacy of agomelatine 25–50mg daily to venlafaxine 75–150mg daily and to sertraline 50–100mg daily for short-term and long-term symptom alleviation assessed using a Clinical Global Impression rating scale. Agomelatine showed significant clinical superiority at week one, week six and after six months compared with venlafaxine and after week six compared with sertraline.5 Agomelatine demonstrated a significantly favourable difference on rest/activity circadian rhythms compared to sertraline.6 In addition a significant decrease in sleep latency and an increase in sleep efficiency was observed in the agomelatine group.6 Another study assessed the long-term efficacy of agomelatine in the prevention of depressive relapses following an initial response to agomelatine 25mg or 50mg daily. Over a 10-month period the incidence of relapse in patients treated with agomelatine was significantly lower than the placebo treatment group.7 In a study comparing the effect of agomelatine 50mg daily and venlafaxine 150mg daily on sexual function, agomelatine resulted in significantly less deterioration in total sexual function using the Sex Effects Scale compared with venlafaxine. Comparison to placebo was not evaluated in this study.8 In a study that assessed the effect of agomelatine 25–50mg daily and venlafaxine 75–150mg daily on sleep disorders, quality of sleep, sleep awakening and time to sleep scores were significantly in favour of agomelatine compared to venlafaxine. There was no significant difference between the groups in whether the patients felt more or less drowsy.9 During treatment, Valdoxan (agomelatine) does not cause weight gain, has a low risk of sexual dysfunction, low incidence of gastrointestinal disturbance and an overall incidence rate of adverse effects similar to placebo. Agomelatine is not associated with discontinuation symptoms following abrupt cessation of treatment.The incidence of elevated liver enzyme transaminases was higher in the agomelatine treatment groups compared to the placebo groups.10 抗抑郁药valdoxan(阿戈美拉汀agomelatine)的全新作用机制 褪黑索类似物阿戈美拉汀agomelatine,既是首个褪黑素受体激动剂，也是5-羟色胺2C(S-HTx)受体拮抗剂。动物试验与临床研究表明该药有抗抑郁、抗焦虑、调整睡眠节律及调节生物钟作用，同时其不良反应少，对性功能无不良影 褪黑索类似物阿戈美拉汀agomelatine,既是首个褪黑素受体激动剂，也是5-羟色胺2C(S-HTx)受体拮抗剂。动物试验与临床研究表明该药有抗抑郁、抗焦虑、调整睡眠节律及调节生物钟作用，同时其不良反应少，对性功能无不良影响，也未见撤药反应. 首个褪黑素受体激动剂agomelatine(Valdoxan)为褪黑素类似物，它同时也是5一羟色胺2C(5-HTac)受体拮抗剂。褪黑素与其受体MT1和MT2的亲和力Ki分别为8.85x10-11及2.63x10-11，阿戈美拉汀与其相似，对克隆的人褪黑素受体MT1和MT2也有高度的亲和力(Ki分别为6.15X10"及2.68X10一，’)。此外，体外和体内试验显示，阿戈美拉汀对5一日几。也具有中度亲和力(IC50=2.7x10-7g/mol》.临床研究表明，阿戈美拉汀对抑郁症患者有较好的疗效，且不良反应非常少。 作用机制 阿戈美拉汀抗抑郁的确切机制目前尚未明确单纯的5-HT2C。受体阻断剂并无抗抑郁作用阿戈美拉汀能阻断5-HT2C。受体，然而动物试验显示褪黑素也有少量的抗抑郁作用，并有研究发现应激与褪黑素分泌有关，但人体服用褪黑素并未见明显的抗抑郁作用。 另有研究表明，阿戈美拉汀抗抑郁的机制可能与增加海马部位神经元的可塑性及神经元增生有关。以免疫染色的方法测定成年大鼠脑部神经细胞的增生、再生及死亡，结果发现，阿戈美拉汀长期(3周)给药可增加海马腹侧齿状回细胞增生及神经元再生，而这一部位与情绪反映有关。但在急性或亚急性给药时(4小时或9周)未见类似情况。继续延长给药后，整个齿状回区域均出现细胞增生及神经元再生，表明阿戈美拉汀可不同程度地增加海马的神经再生，从而产生新的颗粒细胞。 抑郁症患者经常存在进睡困难、早醒或睡眠节律的改变，多导睡眠图常表现为慢波睡眠(SWS)减少、快速眼动睡眠(REM)密度增加或潜伏期减少、δ睡眠比例下降等。多数抗抑郁药物如三环类抗抑郁药(TCA)、选择性5一HT再摄取抑制剂(SSRI)等对REM有调节作用，但对非REM睡眠尤其是SWS效果较差。具有5一HT2受体阻断作用的某些药物如米安舍林(mianserine)、米氮同等有促进睡眠与改善睡眠持续性的作用，但其，阻断作用可造成宿睡、白天困乏等。阿戈美拉汀具有独特的药理机制即调节睡眠觉醒周期，因而可在晚间调节患者的睡眠结构增进睡眠。 动物试验 大量动物试验证实阿戈美拉汀具有抗抑郁、抗焦虑及调整睡眠周期循环节律的作用。 由于阿戈美拉汀与褪黑素的关系，人们很早便开始留意到其具有的调节动物昼夜周期作用。啮齿类动物注射阿戈美拉汀，可减轻其时差反应闭。之后研究发现阿戈美拉汀还具有杭抑郁、抗焦虑作用，如转基因鼠动物模型试验[3]提示，阿戈美拉汀具有类似地昔帕明(往甲丙咪喇的抗抑郁效果，以及与褪黑素类似的对昼夜循环节律的调整作用。大鼠慢性稍微压力(CMS)的抑郁动物模型试验[4]提示，连续周持续给予阿戈美拉汀(10和50mg/kg腹腔注射)可逆转由CMS诱导的食糖量减少，其效应呈剂量依靠性、以同等剂量给药1Omglkg腹腔注射)时阿戈美拉汀作用强度和持续时间与丙咪嚓或氟西汀相似。针对大鼠强迫游泳的另一项抑郁动物模型试验问提示，单次或13日内持续给予阿戈美拉汀均能减少模型鼠的不动时间。持续给药时阿戈美拉汀能显示出剂量依靠性的抗抑郁效应。习得性无助模型试验161提示，连续5日给予模型鼠阿戈美拉汀一日1次1Omglkg,能改善其回避学习的缺陷，这一效应与丙咪唑相似。3项有关焦虑的动物模型试验冈提示，早晚给予阿戈美拉汀(10一75mg/kg》可增加动物在高架十字迷宫试验和Vogel饮水冲突致焦虑模型试验中的反应性，而晚间给予同等剂量的褪黑素仅可增加动物张臂探索，对Vogel试验无反应，条件性超声发声试验显示，模型动物早晚给予阿戈美拉汀可改善焦虑症状而褪黑素无类似效果。这些结果均提示阿戈美拉汀具有抗焦虑效应。另一项动物强迫游泳试验的结果显示阿戈美拉汀可加强地西伴的抗焦虑作用。 临床疗效 多项临床研究证实阿戈美拉汀具有明显的抗抑郁作用，且起效较快，对抑郁以及伴随的焦虑症状均有较好的疗效。 2002年Lov等进行的一项为期8周的国际多中心安慰剂对照研究，比较了固定剂量阿戈美拉汀与帕罗西汀的疗效。符合美国精神障碍诊断和统计手册第四版(DSM-IV)抑郁障碍(MDD)诊断标准的711例患者进组该研究，患者年龄18--65岁。患者在使用安慰剂，周后(以排除快速安w剂起效者)分别接受阿戈美拉汀一日1、5或25mg,或帕罗西汀一日20mg或继续接受安慰剂治疗。这些患者治疗前汉密顿抑郁r_-表(HAMD)评分和蒙哥马利抑郁量表(MADRS)评分分别为27.4和31.5分，组间无明显差异。治疗8周后，与安慰剂组相比，HAMID及MADRS终末均匀分评价显示，阿戈美拉汀25mg组和帕罗西汀组均具有明显的抗抑郁疗效(P我吃了半年的这个药，效果很好。病情在好转，已经好了80%以上。没发现什么副作用。