TBO-filgrastim（TBO-粒细胞集落刺激因子，又名XM02-filgrastim）用于正在接受对骨髓有影响的化疗药物的某些癌症类型患者（non-myeloid malignancies，非骨髓恶性肿瘤），以减少严重中性粒细胞减少症（neutropenia）的持续时间。该药由梯瓦（Teva）生产，这是在过去十多年中在美国获批的首个新的粒细胞集落刺激因子（G-CSF）产品。 批准日期： 2012年8月29日；公司：Sicor Biotech tbo-filgrastim注射剂为皮下使用 美国初次批准：2012   适应证和用途 Tbo-filgrastim是一种白细胞生长因子适用于在非-骨髓恶性病患者接受骨髓抑制抗癌药伴有临床意义发热性中性粒细胞减少的发生率，减少严重中性粒细胞减少时间。(1) 剂量和给药方法 （1）推荐剂量：5 μg/kg每天作为皮下注射给药。 （2）首次给药不早于骨髓抑制化疗后24小时。不要在化疗前24小时内给药。 (2.1) 剂型和规格 （1）300 μg/0.5 mL在单次使用预装注射器 （2）480 μg/0.8 mL在单次使用预装注射器(3) 禁忌证 无。 警告和注意事项 （1）脾破裂：如怀疑终止tbo-filgrastim (5.1) （2）急性呼吸窘迫综合征(ARDS)监视和立即处理。如怀疑终止tbo-filgrastim (5.2) • （3）过敏反应(血管神经性水肿，过敏性皮炎，药物超敏性，超敏性，皮疹，瘙痒皮疹和荨麻疹) (5. 3) • （4）镰状细胞危象：可能发生严重和有时致命性危象。如怀疑终止tbo-filgrastim。(5.4) 不良反应 （1）对tbo-filgrastim最常见不良反应是骨痛。(6) 为报告怀疑不良反应，连续TEVA电话1-866-832-8537或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch. 特殊人群中使用 （1） 在妊娠期间只有如果潜在获益升高对胎儿潜在风险，才应使用Tbo-filgrastim (8.1) • （2）不知道tbo-filgrastim是否排泄在人乳汁中。(8.3) • （3）尚未在18岁以下患者中确定tbo-filgrastim 的安全性和有效性。(8.4) 完整处方资料 1 适应证和用途 Tbo-filgrastim适用于在有非骨髓恶性病患者中接受抑制骨髓抗癌药伴随发热性中性粒细胞减少的发生率临床有意义缩短严重中性粒细胞减少的时间。 2 剂量和给药方法 2.1 剂量 推荐剂量的tbo-filgrastim是5 μg/kg每天皮下注射给药。给予首次剂量tbo-filgrastim不早于骨髓抑制化疗后24小时。化疗前24小时内不要给予tbo-filgrastim[见警告和注意事项(5)]。 每天给于tbo-filgrastim应继续直至预期的中性粒细胞最低点已过去和嗜中性计数已回复至正常范围。化疗前和每周2次监视完全血细胞计数(CBC)直至恢复。 2.2 为给药的一般考虑 应由医疗专业人员给予Tbo-filgrastim。 给药前肉眼观察非肠道药物产品有无科罗物质和变色。如观察到变色或颗粒物不要给予tbo-filgrastim。 预装注射器只为单次使用。遗弃未使用部分。 为皮下tbo-filgrastim注射推荐部位包括腹部(除脐周围2英寸)，大腿中前部，臀部上外区，或上臂上背部。应每天变换注射部位。Tbo-filgrastim不应注入容易疼痛，红，瘀伤，或应或瘢痕或妊娠纹区域。 2.3 为使用安全性针防护装置的指导 从装置的开口侧抓住注射器组装和取下针屏蔽。 推注射器活塞针芯至顶端注射全部药物。注射整个预装注射器需要激活针头保护装置。 3 剂型和规格 在单次使用预装注射器300 μg/0.5 mL注射液，单次使用预装注射器480 μg/0.8 mL注射液。 4 禁忌证 无。 . 5 警告和注意事项 5.1 脾破裂 人粒细胞集落-刺激因子的给药后可能发生脾破裂，包括致命病例，患者接受tbo-filgrastim后告知上腹或肩胛痛，终止tbo-filgrastim和评价增大的脾脏或脾破裂。 5.2 急性呼吸窘迫综合征(ARDS) 患者接受人粒细胞集落-刺激因子可能发生急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。 Evaluate患者接受tbo-filgrastim后发生发热和肺部侵润或呼吸窘迫为ARDS。有ARDS患者终止tbo-filgrastim。 5.3 过敏反应 接受人粒细胞集落-刺激因子患者可能发生严重过敏反应。可能在初次暴露发生反应。给予抗组织胺类，甾体类，支气管扩张类，和/或肾上腺素可能减轻反应严重程度。有严重过敏反应患者永久终止tbo-filgrastim。对非格司亭[filgrastim]或聚乙二醇非格司亭[pegfilgrastim]严重过敏反应史患者不要给tbo-filgrastim。 5.4 有镰刀细胞病患者中使用 有镰刀细胞病患者接受人粒细胞集落-刺激因子可能发生严重和有时致命性镰刀细胞危象。有镰刀细胞病患者给予人粒细胞集落-刺激因子前考虑潜在风险和获益。正在镰状细胞危象患者终止tbofilgrastim。 5.5 对恶性细胞肿瘤生长刺激效应的潜能 粒细胞集落刺激因子(G-CSF)受体经过它tbo-filgrastim作用曾发现在肿瘤细胞株。不能排除对任何类型肿瘤tbo-filgrastim作用作为生长因子的可能性。包括骨髓恶性病和骨髓增生异常，tbo-filgrastim不批准的疾病。 6 不良反应 在说明书其他章节更详细讨论以下严重不良反应： （1）脾破裂[见警告和注意事项(5.1)] （2）急性呼吸窘迫综合征[见警告和注意事项(5.2)] （3）严重过敏反应[见警告和注意事项(5.3)] （4）有镰刀细胞疾病患者中使用[见警告和注意事项(5.4)] （5）对肿瘤生长刺激效应对恶性细胞潜能[见警告和注意事项(5.5)] 最常见治疗-出现不良反应t发生率至少1%或更大用tbo-filgrastim治疗患者在推荐剂量时和比安慰剂组数字上更频两倍是骨痛。 6.1 临床试验经验 因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。 Tbo-filgrastim临床试验安全性数据是根据对乳癌(N=348)，肺癌(N=240)和非何杰金氏淋巴瘤(N=92)三项随机化临床试验的结果。在乳癌研究中患者接受清骨髓化疗乳癌，99%患者是女性，中位年龄为50岁，和86%患者是高加索人。在肺癌研究中，80%患者男性，中位年龄为58岁，和95%患者是高加索人。在非何杰金氏淋巴瘤中52%患者是男性，中位年龄为55岁，和88%患者是高加索人。在所有三项研究中一个安慰剂 (乳癌研究仅疗程1)或一个非-美国-批准非格司亭产品被用作对照. Both tbo-filgrastim和非-美国-批准非格司亭产品二者被给予5 μg/kg皮下每天1次化疗后1天开始至少共5天和继续至最长14天或直至达到最低值后一个ANC≥10,000 x106/L。 骨痛是最频繁治疗-出现不良反应发生在至少1%或大于在推荐剂量用tbo-filgrastim治疗患者和是数字上比安慰剂组更频两倍。骨痛在治疗的疗程1总体发生率为3.4%(3.4% tbo-filgrastim，1.4% 安慰剂，7.5% 非-美国-批准非格司亭产品)。 白细胞增多 在临床研究中，少于1%患者有非骨髓恶性病接受tbo-filgrastim观察到在白细胞增多(WBC计数 > 100,000 × 106/L)。在临床研究中未报道合并症归咎于白细胞增多。 6.2 免疫原性 如同所有治疗性蛋白，有免疫原性潜能。接受tbo-filgrastim 患者中未曾适当测定发生抗体的发生率。 7 药物相互作用 未进行bo-filgrastim和其他药物间正式的药物相互作用研究。 应慎用潜在可能释放嗜中性细胞的药物，例如锂。 对生长因子治疗的反应曾伴有骨髓造血活性增加伴随短暂骨影像变化，当解释骨影像结果时应考虑这个。 8 特殊人群中使用 8.1 妊娠 妊娠类别C 在妊娠妇女中没有tbo-filgrastim的适当和对照良好研究。在一项胚胎胎儿发育研究，妊娠兔用tbo-filgrastim 处理导致不良胚胎胎畜发现，包括在母体毒性剂量时自发性流产和胎畜畸形增加。妊娠时只有潜在获益胜过对胎儿潜在风险时才应使用Tbo-filgrastim。 在胚胎胎畜发育研究，妊娠兔在器官形成期时被皮下给予剂量1，10和100 μg/kg/day的tbo-filgrastim。用tbo-filgrastim在100 μg/kg/day处理兔中流产增加明显。这个剂量是母体毒性，显示体重减轻。在这个剂量水平其他胚胎胎畜发现包括植入后丢失，平均窝大小减小和胎畜体重，和胎畜畸形例畸形后肢和腭裂。剂量100 μg/kg/day相当于患者临床用tbo-filgrastim剂量5 μg/kg/day全身暴露(AUC0-24)观察到暴露的约50-90倍。 8.3 哺乳母亲 不知道tbo-filgrastim是否分泌在人乳汁中。因为许多药物被排泄在人乳汁中，当tbo-filgrastim被给予哺乳妇女应谨慎对待。其他重组G-CSF产品分泌在乳腺乳汁很少和G-CSF不被新生儿口服吸收。 8.4 儿童使用 尚未确定在儿童患者中tbo-filgrastim的安全性和有效性。 8.5 老年人使用 677例癌症患者纳入tbo-filgrastim临床试验中，总共111例患者是65岁和以上。患者年龄65和以上和较年轻患者间观察到的安全性和有效性无总体差别。 8.6 肾受损 未曾在有中度或严重肾受损患者中研究tbo-filgrastim的安全性和有效性。建议对有轻度肾受损患者无需调整剂量[临床药理学(12.3)]。 8.7 肝受损 尚未在有肝受损患者中研究tbo-filgrastim 的安全性和有效性。 10 药物过量 未曾报道过量病例。 11 一般描述 Tbo-filgrastim是一种无糖基化重组甲硫氨酰人粒细胞集落刺激生长因子(r-metHuG-CSF)通过重组DNA技术用细菌株大肠杆菌E coli K802制造。其分子量约18.8 kDa和由175个氨基酸组成。内源性人G-CSF是被糖基化和在其NH2末端没有附加的甲硫氨酸残基。 产品是一种无菌，澄明，无色，无防腐剂溶液含tbo-filgrastim，冰醋酸，山梨醇，聚山梨酯80，氢氧化钠，和注射用水。可得到产品在单次使用预装注射器含或300 μg或480 μg 的tbo-filgrastim分别为装填体积0.5 mL或0.8 mL。各种单次使用预装注射器见下表产品组成。 12 临床药理学 12.1 作用机制 Tbo-filgrastim是一种通过重组DNA技术生产的人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。Tbo-filgrastim与G-CSF受体结合和刺激嗜中性粒细胞增殖。已知G-CSF刺激定向粒细胞分化和有些终端细胞功能激活，增加嗜中性粒细胞计数和活性。 12.2 药效动力学 癌症患者的临床试验中，至中性粒细胞最大值ANCmax时间是3至5天间和在完成化疗后第21天返回基线。在健康志愿者试验中，加倍bo-filgrastim 皮下剂量从5至10 μg/kg导致ANCmax增加16-19%和ANC效应曲线下面积增加33-36%。 12.3 药代动力学 在健康受试者中，5 μg/kg皮下tbo-filgrastim的绝对生物利用度为33%。在这些健康受试者增加tbo-filgrastim剂量从5至10 μg/kg导致药物的最大浓度(Cmax)和曲线下面积(AUC0-48h)二者增加约200%。 在癌症患者临床试验中，AUC和Cmax与健康受试者皮下接受相同剂量tbo-filgrastim比较是大于和更变异至最大浓度中位时间是4至6小时间和中位消除半衰期是3.2至3.8小时之间。重复给药后未观察到积蓄。 在特殊人群中药代动力学 年龄：未评价。 性别：未观察到性别-相关差别。 肾受损：轻度肾受损(肌酐清除率60 - 89 mL/min)对tbo-filgrastim药代动力学(N=11)无影响。未曾评估有中度和严重肾受损患者药代动力学图形。 肝受损：未曾评估有肝受损患者的药代动力学图形。 12.4 QT/QTc延长 在临床试验中为适当评价tbo-filgrastim对QTc间期的潜在影响。 13 非临床毒理学 13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损 未曾用tbo-filgrastim 进行致癌性和遗传毒性研究。 未用tbo-filgrastim进行生育能力研究。在大鼠或猴中毒理学研究直至26周未揭示在雄性或雌性生殖器官发现提示生育能力受损。 14 临床研究 在一项多国家，多中心，随机化和对照研究评价tbo-filgrastim的疗效。在348例的3期研究化疗-未治疗过患者有高危II期，III期，或IV期乳癌接受阿霉素[doxorubicin](60 mg/m2)和多西他奇[docetaxel](75 mg/m2)比较tbo-filgrastim与安慰剂和一种非-美国-批准非格司亭[filgrastim]产品作为对照。患者中位年龄为50岁(范围25至75岁)有 99%女性和86%高加索人。 Tbo-filgrastim，安慰剂，和非-美国-批准非格司亭产品被给予5 μg/kg 皮下每天1次化疗后1天开始至少共5天和继续至最长14天或直至达到最低值ANC ≥10,000×106/L后。 严重中性粒细胞减少的时间(DSN)Tbo-filgrastim是优于安慰剂有统计意义减轻在DSN(1.1天相比3.8天，p < 0.0001)。 16 如何供应/贮存和处置 注射用Tbo-filgrastim溶液以单次使用，无防腐剂，预装I 型玻璃注射器供应持久附着不锈钢针头。注射器可能有或无一种UltraSafe Passive® 针头防护供应。 活性物质是tbo-filgrastim。 Tbo-filgrastim 300 μg/0.5 mL：各个预装注射器含300 μg的tbo-filgrastim在0.5 mL溶液有蓝色活塞在： （1）1包无安全针头防护：NDC 63459-910-17 （2）5包无安全针头防护：NDC 63459-910-36 （3）10包无安全针头防护：NDC 63459-910-46 （4）1包在托盘中有安全针头防护：NDC 63459-910-23 （5）5包在托盘中有安全针头防护：NDC 63459-910-25 （6）10包在托盘中有安全针头防护：NDC 63459-910-27 （7）1包在泡中有安全针头防护：NDC 63459-910-11 （8）5包在泡中有安全针头防护：NDC 63459-910-35 （9）10包在泡中有安全针头防护：NDC 63459-910-15 Tbo-filgrastim 480 μg/0.8 mL：各个预装注射器含480 μg的tbo-filgrastim在0.8 mL溶液有透明活塞在： （1）1包无安全针头防护：NDC 63459-912-17 • （2）5包无安全针头防护：NDC 63459-912-36 • （3）10包无安全针头防护：NDC 63459-912-46 （4）1包在托盘中有安全针头防护：NDC 63459-912-23 • （5）5包在托盘中有安全针头防护：NDC 63459-912-25 • （6）10包在托盘中有安全针头防护：NDC 63459-912-27 （7）1包在泡中有安全针头防护：NDC 63459-912-11 • （8）5包在泡中有安全针头防护：NDC 63459-912-35 • （9）10包在泡中有安全针头防护：NDC 63459-912-15 Tbo-filgrastim注射器应贮存在冰箱在36°至46°F(2°至8°C)。避光保护。在保质期，产品可被取出从36°至46° F(2°至8°C)贮存73°至81°F(23°至27° C)间共单一时期至5天。如在5天内不使用，产品可回至36°至46°F(2°至8° C)直至失效期。 避免震荡。使用前应肉眼观察。只应使用澄明无颗粒溶液。暴露至23°至30° F(-1° 至-5 °C)直至72小时和温度低至5°至-13° F(-15至-25° C)共至24小时对tbo-filgrastim稳定性无不良影响。 单次使用注射器 – 遗弃未使用部分。任何未使用产品或废弃材料应按当地要求遗弃。 17 患者资讯信息 忠告患者以下风险和潜在风险用白细胞生长因子例如tbo-filgrastim： （1）骨痛是常见。可能需要镇痛药例如对乙酰氨基酚或NSAIDS。 （2）可能发生脾破裂或增大，腹痛，左上腹疼痛，或左肩痛可能是其信号。劝告患者在这些区域疼痛发作时立即报告他们的医生。 （3）呼吸困难有或无发热，可能进展至急性呼吸窘迫综合征。劝告患者呼吸困难立即报告至他们的医生。 （4）严重过敏反应，包括过敏反应，皮疹，和荨麻疹：患者 应立即报告这类反应。 （5）有镰刀细胞病，镰状细胞危象患者和曾发生死亡。对有镰刀细胞病患者给予人粒细胞集落-刺激因子前讨论潜在风险和获益。 （6）感染风险增加在情况使用Tbo-filgrastim。应警惕患者感染征象例如发热，红或肿胀和应立即向其医生报告这些发现。 （7）当接受tbo-filgrastim时，告知患者不要成为妊娠。如发生妊娠，劝告患者胎儿危害的可能性。 FDA批准tbo-filgrastim用于化疗相关中性粒细胞减少症 2012年8月30日，梯瓦制药和美国食品药品管理局(FDA)宣布，已批准tbo-filgrastim(XM02 filgrastim)用于因接受化疗而导致中性粒细胞减少症的非骨髓恶性肿瘤患者，以减少严重中性粒细胞减少症的持续时间。Tbo-filgrastim是一种短效重组粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。 一项纳入348例正在接受阿霉素和多西他赛治疗的晚期乳腺癌患者的临床研究对tbo-filgrastim的有效性进行了评价。患者被随机分组，接受tbo-filgrastim、美国未批准的filgrastim制剂或安慰剂治疗，tbo-filgrastim治疗组严重中性粒细胞减少症恢复时间为1.1天，而安慰剂组为3.8天。 共纳入680例接受大剂量骨髓抑制性化疗的乳腺癌、肺癌或非霍奇金淋巴瘤患者的三项临床研究评价了Tbo-filgrastim的安全性。接受tbo-filgrastim治疗者的最常见不良反应为骨痛。 接受tbo-filgrastim治疗可能出现的严重不良事件包括脾破裂、急性呼吸窘迫综合征、过敏反应以及镰状红细胞病患者镰状红细胞危象。 Tbo-filgrastim在化疗24 h后开始应用。该产品为皮下注射剂，其上市规格为300 μg/0.5 ml和480 μg/0.8 ml的单剂、不含防腐剂的预填充注射剂。梯瓦公司计划最早将从2013年11月开始销售tbo-filgrastim。