2012年10月26日美国食品和药品监督管理局批准Synribo(omacetaxine mepesuccinate)治疗有慢性粒性白血病(CML)，一种血压和骨髓疾病成年。 按照美国国立卫生研究院估计20125,430人将被诊断为CML。Synribo意向用于至少用两种来自一类被称为酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)，也被用于治疗CML，后其癌症进展的患者。 Synribo阻断某些促进癌细胞发展蛋白。被皮下注射每天2次共连续14天跨越28-天疗程直至白细胞计数正常(血液学反应)。然后Synribo被给予每天2次共连续7天跨越28-天疗程只要患者继续从治疗在临床上获益。 2012年9月4日，美国FDA批准Bosulif(bosutinib)治疗对其他治疗耐药或不能耐受的慢些，加速或母细胞相Philadelphia染色体阳性CML患者。 Synribo是在美国FDA加速批准计划下被批准的，这个计划允许监督管理局根据临床数据显示药物对一个替代性终点有理由可能预测对患者有效益而临床批准一个药物治疗一种严重疾病。这个计划更早提供患者有前途新药而公司进行附加临床研究验证使用该药物的临床效益和安全。Synribo还接受FDA的孤儿(罕见)药物指定因为意向治疗一种罕见疾病或条件。 用一个合并患者队列其在既往用两种或以上激酶抑制剂治疗后癌症进展评价Synribo的有效性。所有参与者用Synribo治疗。 通过发现大多数CML患者中减低表达Philadelphia染色体遗传突变细胞的百分率证实在慢性相CML中药物有效性。14/76例患者(18.4 %t)实现平均减低时间3.5个月。中位减低长度为12.5个月。 在加速相CML，通过经历正常化白细胞计数或没有白血病证据(重大血液学反应，或MaHR)患者数测定Synribo的有效性。结果显示5/35例患者(14.3 %)在平均2.3个月实现重大血液学反应。在这些患者中位MaHR时间为4.7个月。 临床研究期间最常报道副作用包括血中低水平血小板 (血小板减少)，低红细胞计数(贫血)，感染斗争白细胞减低(中性粒细胞减低)可能导致感染和发热(发热性中性粒细胞减低)，腹泻，恶心，软弱和疲乏，注射部位反应，和血中淋巴细胞数减低(淋巴细胞减少)。 Synribo由位在滨州 Teva Pharmaceuticals的Frazer上市，Bosulif由位于纽约市Pfizer上市。 Synribo(omacetaxine mepesuccinate) - formerly Omapro 批准日期：10月 26，2012；公司：Teva Pharmaceuticals 注射用SYNRIBO™(omacetaxine mepesuccinate)，为皮下使用 美国初次批准：2012 适应症和用途 注射用SYNRIBO适用于为治疗有慢性或加速相慢性粒性白血病(CML)与对两种或更多酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药性和/或不能耐受的成年患者。这个适应症是根据反应率。没有试验证明用SYNRIBO改善疾病相关症状或增加生存。(1) 剂型和给药方法 ● 诱导剂量：1.25 mg/m2通过皮下注射给药每天2次共28-天疗程的连续14天。(2.1) ● 维持剂量：1.25 mg/m2通过皮下注射给药每天2次共28-天疗程的连续7天。(2.2) ● 对毒性需要调整剂量。(2.3) 剂型和规格 单次使用小瓶含3.5 mg的omacetaxine mepesuccinate为冻干粉。(3) 禁忌症 无。 警告和注意事项 ● 骨髓抑制：严重和致死性血小板减少，中性粒细胞减低和贫血。频繁监视血液学参数。(2.3，5.1) ● 出血：严重血小板减少和出血风险增加。致命性脑出血和严重，非致命性胃肠道出血。(5.1，5.2) ● 高血糖：葡萄糖不能耐受和高血糖包括高渗性非酮性高血糖。(5.3) ● 胚胎胎儿毒性：可能致胎儿危害。建议有生育能力妇女避免妊娠。(5.4，8.1) 不良反应 CML-慢性相和加速相：最常见不良反应(频数 ≥20%)：血小板减少，贫血，中性粒细胞减低，腹泻，恶心，疲乏，虚弱，注射部位反应，发热，感染，淋巴细胞减少。(6.1) 为报告怀疑不良反应，联系Teva Pharmaceutical USA，Inc.电话1-800-896-5855或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch. 一般描述 SYNRIBO含活性成分omacetaxine mepesuccinate，一种三尖杉碱酯[cephalotaxine ester]。它是一种蛋白合成抑制剂。Omacetaxine mepesuccinate是通过从粗榧碱[cephalotaxine]半-合成过程制备，前者从三尖杉藻[Cephalotaxus sp]叶中萃取。Omacetaxine mepesuccinate的化学名是粗榧碱，4-methyl(2R)-hydroxyl-2-(4-hydroxyl-4-methylpentyl) butanedioate(ester)。 Omacetaxine mepesuccinate的结构式如下： 分子式C29H39NO9有分子量545.6 g/mol。 作用机制 Omacetaxine mepesuccinate的作用机制尚未完全阐明但包括蛋白质合成的抑制及其独立直接cr-Abl结合作用。Omacetaxine mepesuccinate结合至来自一株古细菌[archaeabacteria]核糖体大亚单位[large ribosomal subunit]的中心肽基转移酶[peptidyl-transferase]中裂缝一个位点。在体外，omacetaxine mepesuccinate减低Bcr-Abl癌蛋白和Mcl-1的蛋白质水平，是抗凋亡Bcl-2一个家族成员。Omacetaxine mepesuccinate在野生型和T315I突变Bcr-Abl CML小鼠模型中显示活性。 临床研究 用来自两项试验的一个CML成年患者合并队列评价SYNRIBO的疗效。合并队列包括患者曾接受2种或更多被批准酪氨酸激酶抑制和曾，最小，记录的对达沙替尼[dasatinib]和/或尼洛替尼[nilotinib]耐药或不能耐受的证据。耐药性被定义为以下之一：无完全血液学反应(CHR)共12周(是否丢失或从来未实现)；或至24周无细胞遗传学反应(即，100% Ph阳性[Ph+])(是否丢失或从来未实现)；或至52周无重大细胞遗传学反应(MCyR) (即，≥35% Ph+)(是否丢失或从来未实现)；或进展性白细胞增多症。不能耐受被定义为以下之一：1) 3-4级非血液学毒性用适当干预没有解决；或2)4级血液学毒性持续7天以上；或3)对患者不能接受的任何≥ 2级毒性。排除有NYHA类别III或IV心脏病，活性缺血或其他未控制心脏情况患者。 用omacetaxine mepesuccinate在剂量1.25 mg/m2皮下给药每天2次每28天共连续14天(诱导疗程)治疗患者。反应患者然后用相同剂量和每天2次方案治疗每28天共连续7天(维持疗程)。允许患者继续接受维持治疗直至24个月。由一个独立数据监视委员会(DMC)裁决反应。 慢性相CML(CP CML) 在疗效分析中总共包括76例慢性相CML患者。人口统计指标为：中位年龄59岁，62%为男性，30%为年龄65岁或以上，80%为高加索人，5% 为非洲-美国人，4%为亚裔和4%为西班牙裔。36例(47%)患者曾用伊马替尼[imatinib]，达沙替尼,和尼洛替尼治疗失败。大多数患者既往曾接受非-酪氨酸激酶抑制剂治疗，大多数常是羟基脲[hydroxyurea](54%)，干扰素[interferon](30%)，和/或阿糖胞苷[cytarabine](29%)。 疗效终点是根据MCyR(由独立数据监视委员会DMC裁决)。 在14例患者中平均至MCyR开始时间为3.5个月。对14例患者MCyR的中位时间为 12.5个月(Kaplan-Meier估计值)。 加速相CML(AP CML) 在疗效分析中总共包括35例有加速相CML患者。人口统计指标为：中位年龄63岁，57% 为男性，46%年龄为65岁或以上，68%为高加索人，23%为非洲每个人，3%为亚裔和3% 为西班牙裔。22/3例(63%)有加速相患者用伊马替尼，达沙替尼，和尼洛替尼治疗失败。大多数患者还曾接受既往非-酪氨酸激酶抑制剂治疗，大多数常为羟基脲(43%)，干扰素(31%)，和/或阿糖胞苷(29%)。评估疗效终点根据MCyR和MaHR(完全血液学反应[CHR]或无白血病证据[NEL])。表5中显示由独立数据监视委员会DMC对加速相患者裁决的疗效结果。 5例患者中平均反应开始时间为2.3个月。对5例患者MaHR的中位时间为4.7个月(Kaplan-Meier估计值)。