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美国FDA批准Kadcyla注射液治疗晚期乳癌

2013-02-25 17:46:53 作者：新特药房来源：互联网浏览次数：109 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 2013年2月22日美国食品药品监督管理局(FDA)批准Kadcyla(ado-曲妥珠单抗emtansine)，为有HER2-阳性，晚期(转移)乳癌患者一种新治疗。HER2是一种涉及正常细胞生长蛋白。发现在某些类型癌症细胞(HER2-阳性 ...

关键字：ado-trastuzumabemtan 商品名 kadcylaher 2-阳性晚期(转移) FDA批准新药

2013年2月22日美国食品药品监督管理局(FDA)批准Kadcyla(ado-曲妥珠单抗emtansine)，为有HER2-阳性，晚期(转移)乳癌患者一种新治疗。
HER2是一种涉及正常细胞生长蛋白。发现在某些类型癌症细胞(HER2-阳性)量增加，包括某些乳癌。在这些HER2-阳性乳癌中，HER2蛋白量增加影响癌细胞生长和生存。
Kadcyla意向为既往用曲妥珠单抗[trastuzumab]，另一种抗-HER2治疗，和紫衫烷，一类常用于治疗乳癌的化疗药治疗过的患者。
FDA的药物评价和研究中心血液学和肿瘤室主任Richard Pazdur，M.D.说：“Kadcyla是曲妥珠单抗与一个干扰癌细胞生长被称为DM1药连接，”“Kadcyla输送药物至癌部位缩小肿瘤，减慢疾病进展和延长生存。是第四个靶向HER2蛋白被批准药物。”
临床研究期间被称为T-DM1，Kadcyla被FDA优先审评，即不存在满意的另外治疗时，对可能安全和有效治疗药物，或与上市产品比较提供重要改善提供6个月加快审评。FDA-批准用于治疗HER2-阳性乳癌药物包括曲妥珠单抗(1998)，拉帕替尼[lapatinib](2007)和帕妥珠单抗[pertuzumab](2012)。
在一项991例患者临床研究中评价Kadcyla的安全性和有效性，患者随机赋予接受Kadcyla或拉帕替尼加卡培他滨[capecitabine]，另一种化疗药。患者接受治疗直至或癌进展或副作用不能耐受。研究设计测定无进展生存，患者无癌症进展生存时间长度，和总生存，患者死亡前生存的时间长度。
结果显示用Kadcyla治疗患者中位无进展生存时间9.6个月与之比较用拉帕替尼加卡培他滨治疗患者6.4个月。 Kadcyla组中位总生存为30.9个月和拉帕替尼加卡培他滨组25.1个月。
Kadcyla正在被批准有一个黑框警告提醒患者和卫生保健专业人员药物可致肝脏毒性，心脏毒性和死亡。药物还可致危及生命的严重出生缺陷，和开始Kadcyla治疗前应验证妊娠状态。
在用Kadcyla治疗患者最常报道副作用是恶心，疲乏，肌肉或关节痛，血小板减少，肝酶水平增加，头痛，and便秘.
乳癌是妇女中第二位癌相关死亡原因。按照美国癌症研究所估计2013年232,340妇女将被诊断乳癌，和39,620将死于此病。接近20%of乳癌有HER2蛋白量增加.
Kadcyla，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗由总部在南旧金山Genentech上市， Roche集团的一个成员。拉帕替尼由总部在北卡罗来纳州研究三角园的GlaxoSmithKline上市。

Kadcyla (ado-trastuzumab emtansine)注射液
批准日期：2013年2月22日；公司：Genentech，Inc.

美国初始批准：{YYYY}

适应证和用途
KADCYLA是一种靶向HER2抗体和微管抑制剂结合物适用于，作为单药，为有HER2-阳性，转移乳癌，既往接受曲妥珠单抗和一种紫衫烷类，分开或联合应用患者的治疗。患者应有以下任一情况：
（1）对转移疾病以前接受治疗，或
（2）完成辅助治疗期间或6个月内疾病复发。(1)

剂量和给药方法
（1）只为静脉输注。不要静推注或丸注。不要使用葡萄糖(5%)溶液。 (2.3)
（2）KADCYLA的推荐剂量是3.6 mg/kg每3周(21-天周期)静脉输注给药直至疾病进展或不能接受毒性。不要给予剂量大于3.6 mg/kg的KADCYLA。不要替代KADCYLA或用曲妥珠单抗。(2.1)
（3）不良事件的处理(输注相关反应，肝毒性，左心室功能障碍，血小板减少，肺毒性或周围神经病变)可能需要暂时中断，减低剂量，或终止KADCYLA治疗。(2.2)

剂型和规格
在单次使用小瓶冻干粉含100 mg每小瓶或160 mg每小瓶. (3)

禁忌证
无。(4)
警告和注意事项
（1）肺毒性：在被诊断有间质性肺病或肺炎患者中永久终止KADCYLA。(2.2，5.4)
（2）输注相关反应，超敏性反应：输注期间和后监视体征和症状。如发生重要输注相关反应或超敏性反应，减慢或中断输注和给予适当医学治疗。对危及生命输注相关反应永久终止KADCYLA。(2.1，2.2，5.5)
（3）血小板减少：每次给予KADCYLA前监视血小板计数。适当时调整剂量。(2.2，5.6)
（4）神经毒性：监视体征和症状。对经受3或4级周围神经病变患者暂时不用给药。(2.2，5.7，13.2)
（5）HER2检验：由有测试能力的实验室用FDA-批准的检验进行检验。(5.8)

不良反应
用KADCYLA (n=884被治疗患者)最常见不良反应(频数> 25%)是疲乏，恶心，肌肉骨骼痛，血小板减少，头痛，转氨酶增加，和便秘。(6.1)
为报告怀疑不良反应，联系Genentech电话1-888-835-2555或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.

在特殊人群中使用
（1）哺乳母亲：终止哺乳或终止KADCYLA考虑到药物对母亲的重要性。(8.3)
（2）生殖潜能妇女：忠告女性关于预防和计划妊娠。鼓励患者参加母亲妊娠注册通过联系1-800-690-6720)。(5.3，8.1，8.6)

一般描述
KADCYLA(ado-曲妥珠单抗emtansine)是一个HER2-阳性，晚期(转移)乳癌(ADC)其中含人源化抗-HER2 IgG1，曲妥珠单抗，与微管抑制药DM1(一个美登素[maytansine]衍生物)通过稳定硫醚连接物MCC (4-[N-maleimidomethyl] cyclohexane-1-carboxylate)共价连接。Emtansine指MCC-DM1复合物。
抗体曲妥珠单抗，是一种通过哺乳动物(中国仓鼠卵巢)细胞生产的具有很好特征重组单克隆抗体，而小分子组分(DM1和MCC)是化学合成生产。Ado-曲妥珠单抗emtansine每个抗体含平均3.5 DM1分子。Ado-曲妥珠单抗emtansine有以下化学结构：

注释：括弧内结构是DM1加MCC代表emtansine组分。 n平均是，451，每个曲妥珠单抗(Mab)分子3.5 DM1 分子。

作用机制
Ado-曲妥珠单抗emtansine是一种靶向HER2抗体药物结合物。抗体是人源化抗-HER2 IgG1，曲妥珠单抗。小分子细胞毒素，DM1，是一种微管抑制剂。结合至HER2受体的亚结构区IV，ado-曲妥珠单抗emtansine 进行受体-介导内化和随后溶酶体降解，导致含DM1细胞毒降解产物的细胞内释放。DM1结合至微管蛋白破坏细胞内微管网络，导致阻止细胞周期和凋亡性细胞死亡。此外，体外研究已证明与曲妥珠单抗相似，ado-曲妥珠单抗emtansine抑制HER2受体信号，介导抗体-依赖细胞介导细胞毒性和抑制过表达HER2人乳癌细胞HER2细胞外结构区的脱落。

临床研究
转移乳癌
在991例有HER2-阳性，不能切除局部晚期或转移乳癌患者的一项随机化，多中心，开放试验评价KADCYLA的疗效。纳入试验前患者需要以前紫衫烷类和基于曲妥珠单抗治疗。只有既往辅助治疗患者要求在完成辅助治疗期间或6个月内疾病复发。要求乳腺肿瘤样本在一个中央实验室测定显示HER2过度表达被定义为3+ IHC或FISH扩增比例 ≥ 2.0。患者被随机分配(1:1)接受拉帕替尼加卡培他滨或KADCYLA。按世界地区(美国，西欧，其他)，对不能切除局部晚期或转移疾病(0–1，>1)既往化疗方案数和通过研究者确定内脏相比非内脏疾病随机化分层。
在21-天周期的第1天静脉给予KADCYLA剂量3.6 mg/kg。21-天周期的每1次口服拉帕替尼给予1250 mg/day和在21-天周期的第1−14天口服给予卡培他滨剂量1000 mg/m2每天2次。患者用KADCYLA或拉帕替尼加卡培他滨治疗直至疾病进展，知情同意撤销，或不能接受毒性。在主要分析时，研究药物中位时间对KADCYLA为5.7个月(范围：0-28.4)，对对拉帕替尼4.9个月(范围：0-30.8)，和对卡培他滨4.8个月(范围：0-30.4)。
研究的共-主要疗效终点是无进展生存(PFS)根据独立评审委员会(IRC)对肿瘤反应的评估，和总生存(OS). PFS被定义为从随机化至疾病进展或来自任何原因的死亡(那个早发生)日期的时间。总生存被定义为从随机化至任何原因死亡日期的时间。另外终点包括PFS(根据研究者评估肿瘤反应)，客观反应率(ORR)，反应时间和至症状进展时间。
治疗组间患者人口统计指标和基线肿瘤特征被平衡。所有患者在研究纳入时有转移。中位年龄约53岁(范围24-84岁)，74%为白人，18%为亚裔和5%为黑人。所有除5例患者是妇女。在美国纳入27%患者，欧洲32%和亚洲16%。研究组中肿瘤预后特征包括激素受体状态(阳性：55%，阴性：43%)，存在内脏疾病(68%)和只有非内脏疾病(33%)和转移部位数(< 3：61%，≥ 3：37%)相似。
大多数患者(88%)在转移情况中曾接受既往全身治疗。20%患者只是在新辅助或辅助情况有既往治疗和治疗 6个月内疾病复发。所有除1例患者外研究纳入前接受曲妥珠单抗；约85%患者在转移情况接受既往曲妥珠单抗。在纳入研究前超过99%%患者曾接受一种紫衫烷类，而61%患者曾接受一种蒽环类药物。总之，患者在转移情况中接受中位3种全身药物。有激素受体-阳性肿瘤患者中，44.4%接受既往辅助激素治疗和44.8%为局部晚期/转移疾病接受激素治疗。
随机化试验证实KADCYLA-治疗组拉帕替尼加卡培他滨-治疗组比较IRC-评估的无进展生存PFS统计显著改善[风险比(HR) = 0.65，95% CI：0.55，0.77，p < 0.0001]，而中位PFS增加3.2个月(KADCYLA-治疗组中位PFS为9.6个月相比较在拉帕替尼加卡培他滨组为6.4个月)。见表8和图1。对研究者评估的PFS结果与IRC-评估的PFS相似。
在无进展生存PFS分析时，223例患者已死亡。拉帕替尼加卡培他滨组发生死亡(26%)与KADCYLA组(19%)死亡更多，但是中期总生存OS分析结果不符合预先设定的统计显著性停止边界。在第二次中期总生存OS分析时，已发生331次事件。总生存OS符合共-主要终点；在接受KADCYLA患者总生存OS显著改善(HR =0.68，95% CI：0.55，0.85，p = 0.0006)。这个结果交叉至预先设定疗效停止边界(HR = 0.73或p = 0.0037). 在KADCYLA组生存的中位时间时30.9个月相比在拉帕替尼加卡培他滨组25.1个月。见表8和图2。
在患者子组根据分层因子，关键基线人口统计指标和疾病特征，和既往治疗观察到根据PFS和OS用KADCYLA一个治疗获益。激素受体-阴性疾病患者子组(n=426)中，对PFS和OS的风险比分别是0.56(95% CI：0.44，0.72)和0.75 (95% CI：0.54，1.03)。在激素受体-阳性疾病患者子组(n=545)，对PFS和OS风险比分别是0.72(95% CI：0.58，0.91)和0.62 (95% CI：0.46，0.85)。有非-可测量疾病患者子组(n=205)，根据IRC 评估，the hazard ratios for PFS和OS的风险比分别是0.91(95% CI：0.59，1.42)和0.96 (95% CI：0.54，1.68)； in有可测量疾病患者风险比是0.62(95% CI：0.52，0.75)和0.65 (95% CI：0.51，0.82)。在小于65岁患者中(n=853)的PFS和OS风险比分别是0.62(95% CI：0.52，0.74)和0.66(95% CI：0.52，0.83)。在In≥ 65岁(n=138)患者风险比对PFS和OS分别是1.06(95% CI：0.68，1.66)和1.05(95% CI：0.58，1.91)。