克罗拉滨Clofarabine（氯法拉滨），商品名为Clolar，是第二代嘌呤核苷类衍生物。由美国阿拉巴马州伯明翰市南方研究所研制，并授权英国Bioenvision公司和美国IlexOncology公共同开发。该品2004年底在美国上市，经FDA快速审批，用于治疗儿童抵抗性或复发性急性淋巴细胞性白血病(ALL)，是近10年来第1个批准用于治疗儿童ALL的新药。克罗拉滨也是唯一一个在成人应用之前批准用于儿童的新药。

分子式：C10H11ClFN5O3

CAS号:123318-82-1

药理作用

克罗拉滨Clofarabine对不同的细胞株和肿瘤模型都表现出了很强的抗癌活性。早期的研究表明，本品的浓度在微摩尔以下就能有效地抑制人体CNS肿瘤、肺癌、肾癌、白血病细胞和黑色素瘤细胞系的增殖。体内和体外实验表明，克罗拉滨对白血病细胞有细胞凋亡作用，此作用是通过下调BCL-2族蛋白BCL-X和MCL-1及AKT去磷作用实现的。其对人白血病细胞K-562的抑制作用比克拉屈滨和氟达屈滨更强，IC50为5nmol/L，而克拉屈滨的IC50是16nmol/L，氟达屈滨为460nmol/L。

临床前和合并用药实验表明，克罗拉滨和其它脱氧核苷酸类似物以及其他类型的抗癌药物如依托泊苷(etoposide)一样，能提高正常或异常的人体淋巴细胞中脱氧胞苷激酶的活性，因此能增加抗癌疗效。在用异体移植的人结肠癌细胞株系进行的体内和体外研究中，克罗拉滨clofarabine对肿瘤细胞系HCT116，HT-29，DLD-1和WiDr增殖的抑制作用比克拉屈滨和氟达屈滨更强，平均㏒IC50值分别是0.26，0.35和19umol/L。clofarabine口服给药比静脉注射给药更好，而且clofarabine的疗效随给药频率的增加而增加，在口服剂量为100mg/(kg•d)时，clofarabine就能完全抑制人体结肠肿瘤的肝转移。给异体移植了人结肠肿瘤HT-9或人前列腺肿瘤PG3的胸腺机能缺乏的裸鼠连续9天单用克罗拉滨clofarabine(2.5，5和10mg/kg，tid，ip)或与依立替康(irinotecan，CPT-11)或紫杉醇联合使用，结果表明，3个剂量的clofarabine对PG3均有疗效，而联合用药的疗效比单独用药好，可以明显降低用药的剂量，当克罗拉滨clofarabine和紫杉醇的用量分别为2.5和1.25mg/kg时，就能明显延迟肿瘤细胞的生长，且毒性没有增加。

药动学

克罗拉滨clofarabine被细胞中的脱氧胞苷激酶代谢为单、双和三磷酸盐的形式，在人类CLL细胞中，其单磷酸和三磷酸形式占大多数，具有活性的三磷酸代谢物达峰值时间为2小时，坪值在2～4小时。用成年雄性SD大鼠进行的动物体内药代动力学研究表明，用药剂量与其消除速率有关，静脉注射10mg/kg的克罗拉滨clofarabine后，药物的清除速度为2.1L/(h•kg)；而静脉注射25mg/kg后，清除速度降为1.5L/(h•kg)，这可能是由于代谢饱和之故，药物在两种剂量下的t1/2分别是1.35和1.84h，分布容积分别为3.6L/kg(10mg)和3.2L/kg(25mg)。本品口服生物利用度在50%左右。克罗拉滨Clofarabine在鼠的离体肝组织中的消除速率较慢，首过代谢与克拉屈滨相似，大约为50%。本品从胆汁中以原形排泄的量小于剂量的1%。

临床研究

在一项临床研究中，有25位进行性白血病患儿，其中急性淋巴细胞白血病(ALL)17例和急性骨髓性白血病(AML)8例，接受了本品的治疗。病人每天静脉注射使用克罗拉滨clofarabine，剂量为11.25～70mg/m2，1小时内滴完，一个疗程5天，根据病人的反应情况，每2～6周重复一个疗程。用药后的有效率为32%，5位患儿有所好转，3位部分好转，另有4位患儿的白血病细胞数量降低到足以允许进行骨髓移植的水平。实验的最大耐受剂量为52mg/(m2•d)，剂量限制性毒性是在70mg/(m2•d)剂量下出现可逆的肝毒性和皮肤疹。最常见的毒副作用是可逆的肝功能异常、恶心、呕吐、腹泻、黏膜炎、皮疹和肌痛等。

在另一项多中心、开标记的临床实验中，研究者以52mg/(m2•d)的剂量给ALL和AML患者静脉使用克罗拉滨，每天1次，2小时内滴完，5天一个疗程，2～6周重复一次，结果有19位可评估的受试者，其中一位在用药后病情好转，5位部分好转，有效率为32%，另有5位患者的白血病细胞数量降低达到了允许进行骨髓移植的水平。与药物相关的毒性包括发热、中性白细胞减少、皮疹、恶心呕吐及短暂性的肝转氨酶含量升高。

经多项临床研究表明，克罗拉滨Clofarabine对儿童急性淋巴细胞白血病和急性骨髓性白血病确有较好的疗效，可用于顽固性和复发性的ALL和AML，且耐受性良好。

适应症
FDA批准的克罗拉滨clofarabine的适应症为1-21岁复发性或顽固性急性淋巴细胞白血病，至少经过两个方案化疗而效果不理想者。