近日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准blinatumomab是一种具有独特作用机制的药物（Blincyto，安进）用于治疗费城染色体阴性前B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）。这项批准适用于复发或以前疗法难治的患者。
Blinatumomab通过了药物快速批准程序，而且被指定为突破性治疗药物，优先审查并获得孤儿药称号。这个称号适用于重要的新药，明显缩短了批准决策时间。FDA预计2015年5月19日完成这项申请的复审。
Blinatumomab是第一类双特异性T细胞衔接器（BiTE）新药，细胞毒性T细胞直接靶向表达CD19的癌细胞。CD19是一种在B细胞衍生的ALLs或非霍奇金淋巴瘤表面表达的蛋白质。
FDA中心的RichardPazdur博士说：“免疫疗法，尤其是具有特殊作用机制的blinatumomab为白血病患者带来了很大希望。认识到这种新型疗法的潜力，FDA曾主动与赞助者合作突破性治疗药物项目，促进这种新药的审批。
FDA的这项审批是基于一项评估blinatumomab治疗185名费城染色体阴性复发或难治性前B细胞ALL成人患者的安全性和有效性的试验结果。所有参与者接受输注治疗至少4周，32%的参与者达到完全缓解，持续了大约6.7个月。
作为快速批准程序中的一部分，制造商（安进）被要求进行一项上市后研究来证实这一患者群的生存得到改善。
经blinatumomab治疗的患者最常见不良反应是发热，头痛，外周性水肿，发热性嗜中性粒细胞减少症，恶心，低钾血，疲劳，便秘，腹泻，震颤。
此外，一些临床试验的参与者在治疗开始时，因细胞因子释放综合征而患有低血压和呼吸困难，患者和医疗保健人员应当警惕这种情况的发生。还有一些患者患有脑病和其它影响中枢神经系统的不良反应。
FDA批准了药物的风险评估与减灾对策，它由沟通计划组成，通知医疗健康提供者严重风险和剂型和给药方式错误的可能性。
请参阅BLINCYTO完整处方资料
注射用BLINCYTO(blinatumomab) ，为静脉使用
在美国初次批准：12月3，2014；公司：Amgen Inc
适应证和用途
BLINCYTO是一种圣特异性指向CD19 CD3 T-细胞衔接器适用为费城染色体-阴性复发性或难治性B-细胞前体急性淋巴母细胞白血病(ALL)的治疗。这个适应证是在加速批准下被批准的。继续批准这个适应证可能取决于在随后试验中临床获益的确证。(1)
剂量和给药方法
⑴ 剂量 – 建议对第一个疗程的头9天和第二个疗程的头2天住院。(2)
⒈治疗的单个疗程由连续静脉输注4周接着自由间隔2周治疗组成。(2.1)
⒉ 对体重至少45 kg患者，在疗程1中，在第1–7天给予BLINCYTO在9 ?g/day和在第8–28天28 ?g/day。对随后疗程，在第1–28天给予BLINCYTO在28 ?g/day。(2.1)
⑵ 给药
⒈在每个疗程BLINCYTO的首次剂量前1小时，前一步剂量前(例如疗程1第8天)，或一次4或更多小时的中断后重新开始输注，静脉用地塞米松[dexamethasone]20 mg预先给药。(2.2)
⒉利用一个输注泵在恒速连续静脉输注给予。(2.2)
⒊静脉IV袋应被历时24小时或48小时输注。(2.2)
⒋BLINCYTO应通过一个专门的管腔输注。(2.2)
⑶ 制备 – 提供静脉溶液稳定剂和加入重建的BLINCYTO前用于涂层预充液IV袋。(2.4)
⒈只用注射用无菌注射用水，USP重建BLINCYTO。(2.4)
⒉当制备为输注溶液时必须严格无菌术观察因为BLINCYTO不含抗微生物防腐剂。(2.4)
⒊ 使用在混合指导中描述的专门容积。(2.4)
剂型和规格
注射用：为重建35 ?g冻干粉在一次性使用小瓶中。(3)
禁忌证
对blinatumomab或对产品剂型的任何组分已知超敏性。 (4)
警告和注意事项
⑴感染：监视患者体征或症状并适当地治疗。(5.3)
⑵ 对驾驶和使用机械能力的影响：忠告患者避免驾驶和当正在给予BLINCYTO时从事危险性职业或活动例如操作重型或潜在危险机械。(5.6)
⑵ 制备和给药错误：严格遵循为制备(包括混合)和给药指导。(5.9)
不良反应
最常见不良反应(≥ 20%)为发热，头痛，周边水肿，发热性中性粒细胞减少，恶心，低钾血症，颤抖，皮疹，和便秘。(6.1)
报告怀疑不良反应，联系Amgen公司电话1-800-77-AMGEN(1-800-772-6436)或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
特殊人群中使用
在儿童患者中经验有限。(8.4)
完整处方资料
1. 适应症和用途
BLINCYTO适用为费城染色体-阴性复发的或难治性B-细胞前体急性淋巴母细胞白血病的治疗(ALL)。
这个适应证是在加速批准下被批准。继续批准这个适应症取决于随货试验临床获益的确证[见临床研究(14.1)].
2. 剂量和给药方法
对第一个疗程的第一个9天和第二个疗程头2天建议住院。对所有随后疗程开始和再开始(如，入治疗被中断共4或更多小时)，建议由卫生保健专业人员监督或住院。
不要冲洗BLINCYTO输注线尤其是当改变输注袋时。当改变袋或完成输注时冲洗可能导致过剂量和其并发症。曾发生制备和给药错误导致过量[见剂量和给药方法(2.2和2.4)和警告和注意事项(5.9)].
2.1 剂量
●BLINCYTO治疗的单个疗程由自由间隔连续静脉输注接着2-周治疗4周组成
●对患者体重至少45 kg：
○- 在疗程1中，在第1–7天给予BLINCYTO在9 ?g/day和在第8–28天在28 ?g/day。
○ 对随后疗程，在第1–28天给予BLINCYTO 28 ?g/day。
●BLINCYTO疗程间允许至少2周无治疗。
●一个治疗疗程由BLINCYTO至2疗程为诱导组成接着为巩固治疗由3个另加疗程(至总计5疗程)。
2.2 给药
●每个BLINCYTO疗程首次剂量前1小时，一步剂量前(例如疗程 1第8天)，或当中断4或更多小时后再开始一次输注预先给药静脉地塞米松20 mg。
●恒速用输注泵连续静脉输注给予BLINCYTO。泵应被可编程，可锁定，非弹性，和有警报。
●BLINCYTO输注袋应历时24小时或48小时输注[见剂量和给药方法(2.4)]。输注总计240 mL BLINCYTO溶液按照在袋上药标记指袋以乙型恒速速率之一输注：
○为时间24小时输注率10 mL/h，或
○为24小时时间输注率5 mL/h。
●为输注BLINCYTO溶液必须用含无菌，无热原，低蛋白-结合，0.2 ?m在线滤膜IV管。.
重要注释：不要冲洗输注线，尤其是当改变输注袋时。当改变袋或在完成输注时冲洗可能导致过量。BLINCYTO应通过专门管腔输注。
●输注结束时，在IV袋和IV线内任何未使用BLINCYTO溶液应按照当地要求遗弃。
2.3 剂量调整
如不良事件后中断不长于7天，继续相同疗程至总共28天输注包括在该疗程中断前和后几天。如由于一个不良事件中断长于7天，开始一个新疗程。

2.4 为重建和输注溶液的制备
在本节中提供对制备指导非常重要(包括混合)和给药是严格地遵循药物错误最小化(包括剂量不足和过量)[见警告和注意事项(5.9)].
如对关于重建和的制备BLINCYTO有问题电话1-800-77-AMGEN(1-800-772-6436)。
2.4.1 收集供应品
注释：1个包装 BLINCYTO包括1个BLINCYTO小瓶和1个IV溶液稳定剂小瓶。
制备前，确保准备好以下供应品：
●1包装BLINCYTO为制备9 ?g/day剂量历时24小时输注在速率10 mL/h，9 ?g/day剂量历时48小时在速率5 mL/h输注，和28 ?g/day剂量历时24小时在速率10 mL/h输注。
● 2 包装BLINCYTO为制备28 ?g/day剂量历时48小时在速率5 mL/h输注
还需要以下供应品，但不包括在包装内：
●无菌，一次用可遗弃注射器
●21-至23-号针头(建议)
●无防腐剂注射液无菌水，USP
●250 mL 0.9%氯化钠IV袋
o 为最小化无菌转移数目，建议使用250 mL-预装IV袋。250 mL-预装IV袋典型地含总装填总容积265至275 mL。
在2.4.4节提供BLINCYTO剂量计算是根据开始容积的mL至275 mL 0.9%氯化钠。
○只使用聚烯烃，PVC非二异壬酯(非-DEHP)，或乙基乙烯醋酸(EVA)输注袋/泵匣子。
●聚烯烃，PVC非-DEHP，或EVA IV管与一个无菌，无-热原，低蛋白-结合0.2 ?m在线滤膜 ○确保IV管与输注泵兼容。
2.4.2 无菌制备
当制备溶液为输注必须严格地观察无菌术因为BLINCYTO小瓶不含抗微生物防腐剂。防止意外污染，按照无菌标准制备BLINCYTO，包括但不限于：
● 必须在一个USP <797>兼容设备进行制备。
● 必须在一个ISO 5级或更好层流罩进行制备。
● 混合区域应具备适当环境规范，通过定期监测确证。
● 操作人员应经无菌操作和肿瘤药物混合的适当训练。
● 操作人员应穿戴适当防护衣和手套。
● 手套和表面应进行消毒。.
2.4.3 对支持准确制备特殊考虑
⑴与BLINCYTO包装提供IV溶液稳定剂和在加入重建BLINCYTO前被用于涂层预装IV袋以防止BLINCYTO黏附至IV袋和IV线。因此，加入IV溶液稳定剂至含0.9%氯化钠IV袋。为重建BLINCYTO不要使用IV溶液稳定剂。
⑵混合的BLINCYTO的整个容积将超过给予患者(240 mL)容积计算为启动静脉线和确保患者将接受完全剂量BLINCYTO。
⑶当制备一个IV袋时，从IV袋去除空气。与一个走动输注泵使用时这尤为重要。
⑷在混合指导中描述特异性容积[见剂量和给药方法(2.4.4)]使计算中错误最小化。
2.4.4为输注BLINCYTO溶液的制备利用一个预装250 mL 0.9%氯化钠IV袋
提供对每个剂量和输注时间特异性混合指导。确证BLINCYTO处方剂量和输注时间和确定下面列出适当给药制备节。遵照重建BLINCYTO和制备IV袋的步骤.
见节2.4.4.1为9 ?g/day历时24小时速率10 mL/h输注。
见节2.4.4.2为9 ?g/day历时48小时在速率5 mL/h输注。.
见节 2.4.4.3为28 ?g/day历时24小时速率10 mL/h输注。
见节2.4.4.4为28 ?g/day 历时48小时在速率5 mL/h输注。
2.4.4.1 BLINCYTO 9 ?g/day的制备历时24小时在速率10 mL/h输注
⑴使用一个预装250 mL 0.9%氯化钠IV袋。250 mL-预装袋典型地含过满总容积265至275 mL。如需要调整IV袋容积通过加入或去除0.9%氯化钠实现开始容积在265和275 mL间。
⑵用一个10 mL注射器，无菌地转移5.5 mL的IV溶液稳定剂至有0.9%氯化钠IV袋。轻轻混合袋内容物避免起泡。遗弃剩余IV溶液稳定剂小瓶。
⑶用一个5 mL注射器，用3 mL无防腐剂注射液无菌水，USP重建一个BLINCYTO小瓶。重建期间注射用无防腐剂无菌水，USP，指向小瓶壁。轻轻旋转内容物避免起泡。不要摇动。
●不要用IV溶液稳定剂重建BLINCYTO。
●注射用无防腐剂无菌水，USP加入至冰冻干燥粉导致最终BLINCYTO浓度12.5 ?g/mL。
⑷重建期间和输注前肉眼观察重建溶液有无颗粒物质和变色。得到溶液应是清澈至微乳白色，无色至微黄色。如溶液呈云雾状或有沉淀不要使用。
⑸用一个1 mL注射器，无菌转移0.83 mL重建BLINCYTO至IV袋。轻轻混合袋内容物避免起泡。
⑹ 在无菌条件下，有0.2 ?m在线滤膜IV管附着至IV袋。
⑺ 从IV袋去除空气和只用制备的溶液装填为输注IV线。不要用0.9%氯化钠装填。
⑻ 如不立即使用贮存在 2°C至8°C。
2.4.4.2 BLINCYTO 9 ?g/day历时48小时在速率5 mL/h输注的制备
⑴ 使用一个预装250 mL 0.9%氯化钠IV袋。250 mL-预装袋典型地含过满至总容积265至275 mL。如需要时通过加入或去除0.9%氯化钠实现开始容积265和275 mL间。
⑵用一个10 mL注射器，无菌地转移5.5 mL的IV溶液稳定剂至有0.9%氯化钠IV袋。轻轻混合袋内容物避免起泡。遗弃剩余IV溶液稳定剂小瓶。
⑶ 用一个5 mL注射器，用3 mL注射用无防腐剂无菌水，USP重建1个BLINCYTO小瓶。重建期间注射用无防腐剂无菌水，USP，指向小瓶壁。轻轻旋转内容物避免过量起泡。不要摇动。
●不要用IV溶液稳定剂重建BLINCYTO。
●加入注射用无防腐剂无菌水，USP，至冰冻干燥粉导致最终BLINCYTO浓度12.5 ?g/mL。
⑷重建期间和输注前肉眼观察重建溶液有无颗粒物质和变色。得到溶液应是清澈至微乳白色，无色至微黄色⑷。如溶液呈云雾状或有沉淀不要使用。
⑸用一个3 mL注射器，无菌转移1.7 mL重建BLINCYTO至IV袋。轻轻混合袋内容物避免起泡。
⑹在无菌条件下，有0.2 ?m在线滤膜IV管附着至IV袋。
⑺ 从IV袋去除空气和只用制备的溶液装填为输注IV线。不要用0.9%氯化钠装填。
⑻ 如不立即使用贮存在 2°C至8°C。
2.4.4.3 BLINCYTO 28 ?g/day历时24小时输注在速率10 mL/h的制备
⑴使用一个预装250 mL 0.9%氯化钠IV袋。250 mL-预装袋典型地含过满至总容积265至275 mL。如需要时通过加入或去除0.9%氯化钠实现开始容积265和275 mL间。
⑵用一个10 mL注射器，无菌转移5.6 mL IV溶液稳定剂至有0.9%氯化钠IV袋。轻轻混合袋内容物避免起泡。遗弃剩余IV溶液稳定剂小瓶。
⑶ 用一个5 mL注射器，用3 mL注射用无防腐剂无菌水，USP重建一个BLINCYTO小瓶。重建期间注射用无防腐剂无菌水USP，指向小瓶壁。轻轻旋转内容物避免过度起泡。不要摇动。
●不要用IV溶液稳定剂重建BLINCYTO。
●加入注射用无防腐剂无菌水USP至冰冻干燥粉导致最终BLINCYTO浓度12.5 ?g/mL。
⑷重建期间和输注前肉眼观察重建溶液有无颗粒物质和变色。得到的溶液应是清澈至微乳白色，无色至微黄色。如溶液呈云雾状或有沉淀不要使用。
⑸ 用一个3 mL注射器，无菌转移2.6 mL重建BLINCYTO至IV袋。轻轻混合袋内容物避免起泡。
⑹ 在无菌条件下，有0.2 ?m在线滤膜IV管附着至IV袋。
⑺ 从IV袋去除空气和只用制备的溶液装填为输注IV线。不要用0.9%氯化钠装填。
⑻ 如不立即使用贮存在 2°C至8°C。
2.4.4.4 BLINCYTO 28 ?g/day 历时48小时输注速率5 mL/h的制备
⑴ 使用一个预装250 mL 0.9%氯化钠IV袋。250 mL-预装袋典型地含过满至总容积265至275 mL。如需要时通过加入或去除0.9%氯化钠实现开始容积265和275 mL间。
⑵用一个10 mL注射器，无菌转移5.6 mL IV溶液稳定剂至有0.9% 氯化钠IV袋。轻轻混合袋内容物避免起泡。遗弃剩余IV溶液稳定剂小瓶。
⑶ 使用两个BLINCYTO小瓶。用一个5 mL注射器，用3 mL注射用无防腐剂无菌水USP重建每个BLINCYTO小瓶。重建期间注射用无防腐剂无菌水USP指向小瓶壁。轻轻旋转内容物避免过量起泡。不要摇动。
●不要用IV溶液稳定剂重建BLINCYTO。
●加入注射用无防腐剂无菌水，USP至冰冻干燥粉导致最终BLINCYTO浓度12.5 ?g/mL。
⑷ 重建期间和输注前肉眼观察重建溶液有无颗粒物质和变色。得到的溶液应是清澈至微乳白色，无色至微黄色。如溶液呈云雾状或有沉淀不要使用。
⑸ 用一个3 mL注射器，无菌转移5.2 mL重建BLINCYTO into the IV袋(2.7 mL从一个小瓶和剩余2.5 mL来自第二个小瓶)。轻轻混合袋内容物避免起泡。
⑹在无菌条件下，有0.2 ?m在线滤膜IV管附着至IV袋。
⑺ 从IV袋去除空气和只用制备的溶液装填为输注IV线。不要用0.9%氯化钠装填。
⑻ 如不立即使用贮存在 2°C至8°C。
2.5 贮存要求
在表1中的信息表明对重建BLINCYTO小瓶贮存时间和含为输注BLINCYTO溶液制备后IV袋。在室温冰冻干燥BLINCYTO小瓶和IV溶液稳定剂可被贮存可被贮存最长8小时。

3. 剂型和规格
注射用：35 ?g冰冻干燥粉在一次性使用小瓶为重建。
4. 禁忌证
有已知对blinatumomab或对产品制剂的任何组分超敏性患者禁忌BLINCYTO。
5. 警告和注意事项
5.1 细胞因子释放综合征
接受BLINCYTO患者发生细胞因子释放综合征(CRS)，可能是危及生命或致命性。
用BLINCYTO输注曾发生输注反应和在临床上与CRS表现不能区分。
伴随CRS严重不良事件包括发热，头痛，恶心，乏力，低血压，谷丙转氨酶增加，谷草转氨酶增加，和总胆红素增加；这些事件不频繁地导致BLINCYTO终止。不频繁地报道危及生命或致命性CRS和在CRS情况中曾报道噬血细胞性淋巴组织细胞增生/巨噬细胞活化综合征(HLH/MAS)。
患者应被密切地监视这些事件的体征或症状。可能需要处理这些事件或短暂中断或终止BLINCYTO[见剂量和给药方法(2.3)]。
5.2 神经学毒性
在临床试验中接受BLINCYTO患者，约50%患者曾发生神经学毒性。任何神经学毒性发作的中位时间是7天。3级或更高(严重，危及生命，或致命性)神经学毒性BLINCYTO给予开始后约15%患者发生和包括脑病，抽搐，言语障碍，意识障碍，混乱和迷失方向，和协调和平衡失调。事件的多数在中断BLINCYTO后解决，但有些导致治疗终止。
监视接受BLINCYTO患者对神经学毒性体征和症状，和如图建议中断或终止BLINCYTO[见剂量和给药方法(2.3)]。
5.3 感染
在临床试验中接受BLINCYTO患者，在约25%患者观察到严重感染例如脓毒血症，肺炎，菌血症，机遇性感染，和导管部位感染，其中有些是危及生命或致命性。如适当时，给予预防性抗菌素和用BLINCYTO治疗期间应用监察测试。监视患者感染体征和症状适当时治疗。
5.4 肿瘤溶解综合征
接受BLINCYTO患者曾观察到肿瘤溶解综合征(TLS)，可能是危及生命或致命性。BLINCYTO治疗期间应适当使用预防措施，包括预治疗非毒性减灭细胞术[cytoreduction]和用-水化处理，预防肿瘤细胞溶解综合症[TLS]。监视TLS体征或症状。这些事件处理可能需要或短暂中断或终止BLINCYTO[见剂量和给药方法(2.3)]。
5.5 中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少
接受BLINCYTO患者中曾观察到中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少，包括危及生命病例。BLINCYTO输注期间监视实验室参数(包括，不限于，白细胞计数和嗜中性绝对计数)。如发生延长的中性粒细胞减少中断BLINCYTO。
5.6 对驾驶和使用机械能力的影响
由于对神经学事件潜能，包括癫痫发作，接受BLINCYTO患者是处在对意识丧失风险[见警告和注意事项(5.2)]。忠告患者不要驾驶和从事危险性操作或活动例如操作重或潜在地危险的机械当正在给予BLINCYTO时。
5.7 升高的肝酶
用BLINCYTO治疗伴随暂时肝酶升高。虽然这些事件多数是在细胞因子释放综合征CRS情况中观察到，有些是在这个情况外观察到。对这些事件，至发作中位时间为15天。在临床试验中接受BLINCYTO患者中，约6%患者肝酶3级或更高升高发生在CRS情况外和导致治疗终止小于1%患者。BLINCYTO治疗开始前和期间监视谷丙转氨酶(ALT)，谷草转氨酶(AST)，γ-谷氨酰转移酶(GGT)，和总学胆红素。中断BLINCYTO如转氨酶升高至大于正常上限5倍或如胆红素升高超过正常上限3倍。
5.8 白质脑病
接受BLINCYTO患者中曾观察到颅核磁共振影像(MRI)变化显示白质脑病，尤其是治疗前患者有颅辐照和抗白血病化疗(包括全身高-剂量氨甲喋呤或鞘内阿糖胞苷[cytarabine])。不知道这些影像变化的临床意义。
5.9 制备和给药错误
用BLINCYTO治疗曾发生制备和给药错误。遵循制备指导(包括混合)和给药严格地最小药物错误(包括药量不足和过量)[见剂量和给药方法(2.2)和(2.4)]。
6. 不良反应
在说明书其他节内更详细讨论以下不良反应：
●细胞因子释放综合征[见警告和注意事项(5.1)]
●神经学毒性[见警告和注意事项(5.2)]
●感染[见警告和注意事项(5.3)]
●肿瘤溶解综合征[见警告和注意事项(5.4)]
●中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少[见警告和注意事项(5.5)]
●对驾驶和使用机械能力的影响[见警告和注意事项(5.6)]
●升高的肝酶[见警告和注意事项(5.7)]
●白质脑病[见警告和注意事项(5.8)]
●制备和给药错误[见警告和注意事项(5.9)]
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
在本节描述安全性数据反映在临床试验中对BLINCYTO暴露其中212例有复发的或难治性ALL患者接受至28 ?g/day。所有患者接受至少1剂BLINCYTO。研究人群中位年龄为37 岁(范围：18至79岁)，63%是男性，79%是白种人，3%是亚裔，和3%是黑人或非洲美国人。
最常见不良反应(≥ 20%)是发热(62%)，头痛(36%)，周边水肿(25%)，发热性中性粒细胞减少(25%)，恶心(25%)，低钾血症(23%)，和便秘(20%)。
被报道严重不良反应为65%患者。最常见严重不良反应(≥ 2%)包括发热性中性粒细胞减少，发热，肺炎，脓毒血症，中性粒细胞减少，设备相关感染，震颤，脑病，感染，过量，混乱，金黄色葡萄球菌菌血症，和头痛。
在80%患者中报道3级或更高不良反应。用BLINCYTO治疗患者18%发生由于不良反应终止治疗。对被报道的不良反应终止治疗最频繁理由包括脑病和脓毒血症。致命性不良事件发生在15%患者。这些事件多数是感染。在治疗缓解患者未发生致命性事件。
表2中总结了对任何级别有 ≥ 10%发生率或对3级或更高≥ 5%发生率不良反应。

不符合表2阈值标准另外重要不良反应是：
血液和淋巴系统疾病：白细胞增多(2%)，淋巴细胞减少(1%)
心脏疾病：心动过速(8%)
一般疾病和给药部位情况：水肿(5%)
免疫系统疾病：细胞因子风暴(1%)
调查：免疫球蛋白减低(9%)，血胆红素增加(8%)，γ-谷氨酰转移酶增加(6%)，肝酶增加(1%)
代谢和营养疾病：肿瘤溶解综合征(4%)，低白蛋白血症(4%)
神经系统疾病：脑病(5%)，感觉异常(5%)，失语症(4%)，抽搐(2%)，记忆障碍(2%)，认知疾病(1%)，言语障碍(< 1%)
精神疾病：混乱(7%)，迷失方向(3%)
血管疾病：毛细管渗漏综合征(< 1%).
与BLINCYTO治疗相关超敏性反应是超敏性(1%)和支气管痉挛(< 1%).
6.2 免疫原性
如同所有治疗性蛋白，有对免疫原性潜能。用或一种点化学发光检测技术(ECL)或一种酶联免疫吸附分析(ELISA)筛选免疫分析对检测抗-blinatumomab抗体的结合曾评价BLINCYTO的免疫原性。在筛选免疫分析中对患者其血清测试阳性，进行一种体外生物学分析检测中和抗体。
在临床研究中，低于1%用BLINCYTO治疗患者对结合抗blinatumomab抗体测试阳性。所有对结合抗体被测试阳性患者对中和抗-blinatumomab抗体也测试阳性。
抗-blinatumomab抗体形成可能影响的BLINCYTO药代动力学。抗体发展和不良事件的发生间未见关联。
如怀疑抗-blinatumomab抗体的形成有临床上显著影响，联系Amgen电话1-800-77-AMGEN(1-800-772-6436)讨论抗体测试。
抗-blinatumomab抗体形成的检测是高度依赖于分析的灵敏度和特异性。此外，在某种分析中观察到抗体发生率(包括中和抗体)阳性可能手几种因素影响，包括分析方法学，样品处置，采样时间，同时药物，和所患疾病。由于这些理由，对blinatumomab抗体的发生率与其他产品抗体发生率的比较可能是误导。
7. 药物相互作用
未进行用BLINCYTO正式药物相互作用研究。BLINCYTO治疗的开始致短暂细胞因子释放可能抑制CYP450酶。在同时接受CYP450底物患者中，尤其是有狭窄治疗指数患者，在第一个疗程的第一个9天和第二疗程头2天期间药物-药物相互作用风险最高。在这些患者中，监视毒性(如，华法林[warfarin])或药物浓度(如，环孢霉素[cyclosporine])。需要时调整同时药物剂量。[见临床药理学(12.2和12.3)]。
8. 特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别C
风险总结
在妊娠妇女中没有BLINCYTO的适当和对照良好研究。根据其作用机制，当给予一例妊娠妇女BLINCYTO可能致胎儿毒性包括B-细胞淋巴细胞减低。妊娠期间只有如潜在获益胜过对胎儿潜在风险才应使用BLINCYTO。
动物数据
未曾用blinatumomab进行动物生殖研究。在胚胎-胎儿发育毒性研究，在器官形成期时一个鼠类替代分子被静脉给予妊娠小鼠。这个替代分子跨越胎盘屏障和没有引起胚胎-胎儿毒性或致畸胎性。在妊娠小鼠观察到预期的耗竭，但在胎鼠中没有评估血液学效应。
8.3 哺乳
不知道blinatumomab是否排泄在人乳汁中。因为许多药物被排泄在人乳汁中和因为哺乳婴儿来自blinatumomab严重不良反应潜能，应做出决定是否终止哺乳或终止药物，考虑药物对母亲的重要性。
8.4 儿童使用
在儿童患者经验有限。在41例有复发的或难治性B-前体ALL儿童患者中剂量递增研究评价BLINCYTO。中位年龄为6岁(范围：2至17岁)。BLINCYTO是被给予剂量5至30 ?g/m2/day。推荐的2期方案是对疗程1的第1-7天5 ?g/m2/day和在第8-28天15 ?g/m2/day，和对随后疗程第1-28天15 ?g/m2/day。在较高剂量，危及生命细胞因子释放综合征情况中(CRS)发生一个致命性心力衰竭事件[见警告和注意事项(5.1)]。
在成年和儿童患者中根据体表面积(BSA)-基础方案在等同剂量水平blinatumomab的稳态浓度有可比性。
8.5 老年人使用
有复发的或难治性ALL患者总数中，约13%是65岁和以上。一般说来，老年患者(≥ 65岁)和低于65岁用BLINCYTO治疗患者间安全性和疗效相似。老年患者经受较高率的神经学毒性，包括认知疾病，脑病，混乱，和严重感染[见警告和注意事项(5.2)和(5.3)]。
8.6 肝受损
未曾在有肝受损患者中用BLINCYTO进行正式药代动力学研究。
8.7 肾受损
未曾在有肾受损患者中用BLINCYTO进行正式药代动力学研究。对有基线肌酐清除率(CrCL)等于或大于30 mL/min患者无需剂量调整。在有CrCL低于30 mL/min或用血液透析患者中没有可供利用的信息[见临床药理学(12.3)]。
10. 药物过量
曾观察到过量，包括一例患者接受历时短时间输送推荐治疗剂量BLINCYTO。过量导致不良反应与推荐治疗剂量一致和包括发热，震颤，和头痛。在过量事件中，中断输注，监视患者毒性体征，和提供支持护理[见警告和注意事项(5.9)]。当所有毒性已解决考虑在正确治疗剂量和输注中断后不早于12小时再开始BLINCYTO[见剂量和给药方法(2.1)]。
11. 一般描述
BLINCYTO(blinatumomab)是一种双特异性指向CD19 CD3 T-细胞衔接器结合至CD19(表达在B-系来源细胞上)和CD3(表达在T细胞上)。在中国仓鼠卵巢细胞生产BLINCYTO。它由504个氨基酸组成和有分子量约54千道尔顿。
每个BLINCYTO包装含1小瓶BLINCYTO和1小瓶IV溶液稳定剂。
BLINCYTO在一次性使用小瓶作为无菌，无防腐剂，白色至米白色冰冻干燥粉为静脉给药供应。每个一次性使用小瓶BLINCYTO含35 ?g blinatumomab，柠檬酸一水合物(3.35 mg)，赖氨酸盐酸盐(23.23 mg)，聚山梨醇80(0.64 mg)，海藻糖二水(95.5 mg)，和氢氧化钠调节pH至7.0。用3 mL无防腐剂注射用无菌水，USP重建后，得到浓度为12.5 ?g/mL blinatumomab。
在一次性使用小瓶供应IV溶液稳定剂作为无菌，无防腐剂，无色至微黄色，清澈溶液。每个一次性使用IV溶液稳定剂小瓶含柠檬酸一水合物(52.5 mg)，赖氨酸盐酸盐(2283.8 mg)，聚山梨醇80(10 mg)，氢氧化钠调节pH至7.0，和注射用水。
12. 临床药理学
12.1 作用机制
Blinatumomab是一个双特异性指向CD19 CD3 T-细胞衔接器结合至B-系来源细胞表面上表达的CD19和在T细胞的表面上表达CD3。通过在T-细胞受体(TCR)复合物上CD3与良性和恶性B细胞上CD19连接激活内源性T细胞。Blinatumomab介导T细胞和肿瘤细胞间突触的形成，细胞粘附分子的上调，细胞溶解蛋白的生产，炎性细胞因子的释放，和T细胞的增殖，导致CD19+细胞重新定向溶解。
12.2 药效动力学
连续静脉输注超过4周时，药效动力学反应的特征是T-细胞活化和初始再分布，周边B细胞减少，和短暂细胞因子升高。
BLINCYTO输注或剂量递增开始后发生周边T细胞再分布(即，T细胞黏附至血管内皮和/或转生[transmigration]至组织)。T细胞计数最初在1至2天内下降和在多数患者中然后在7至14天内返回基线水平。在少数患者中观察到细胞计数基线上增加(T细胞扩展)。
在第一个治疗疗程在剂量≥ 5 ?g/m2/day或≥ 9 ?g/day在多数患者中周边B细胞计数减低至低于或等于10细胞/微升。治疗疗程间无BLINCYTO-2-周阶段时观察到周边B-细胞计数无恢复。在剂量0.5 ?g/m2/day和1.5 ?g/m2/day和在少数患者在较高剂量B细胞发生不完全耗竭。
测定细胞因子包括IL-2，IL-4，IL-6，IL-8，IL-10，IL-12，TNF-α，和IFN-γ，而IL-6，IL10，和IFN-γ升高。在BLINCYTO输注开始后头2天观察到最高的细胞因子升高。输注期间24至48 小时升高的细胞因子水平返回至基线。在随后疗程，与第一个治疗疗程最初48小时比较，在较少患者发生细胞因子升高与较低强度。
12.3 药代动力学
在成年患者中跨越剂量范围从5至90 ?g/m2/day(约等同于9至162 ?g/day) blinatumomab的药代动力学表现为线性。连续静脉输注后，在一天内实现稳态血清浓度(Css)和随时间保持稳定。在测试范围内均数Css值增加是与剂量约正比例。对复发/难治性ALL治疗在临床剂量9 ?g/day和28 ?g/day，均数(SD)Css分别为211(258) pg/mL和621(502) pg/mL。
分布
用连续静脉输注blinatumomab根据末端相(Vz)估算的均数(SD)分布容积为4.52(2.89)L。
代谢
尚未确定blinatumomab代谢途径特征。像其他蛋白治疗药，预计BLINCYTO通过降解途径被降解为小肽和氨基酸。
消除
在临床研究中接受blinatumomab患者中连续静脉输注估算的均数(SD)全身清除率为2.92(2.83) L/hour。均数(SD)半衰期是2.11(1.42)小时。在受试临床剂量在尿中blinatumomab量可忽略。
体重，体表面积，性别，和年龄
群体药代动力学分析结果表明年龄(18至80随)，性别，体重(44至134 kg)，和体表面积(1.39至2.57 m2)不影响blinatumomab的药代动力学。
肾受损
有肾受损患者中未曾进行blinatumomab的正式药代动力学研究。
药代动力学分析显示在有中度肾受损患者(CrCL范围从30至59 mL/min，N = 21)和正常肾功能(CrCL高于90 mL/min，N = 215)间均数blinatumomab清除率值约2-倍差别。但是，觉察出高患者间变异性(CV%至95.6%)，而在肾受损患者中清除率值是基本上在患者有正常肾功能观察到范围内。对严重肾受损患者(CrCL 低于30 mL/min)或用血液透析患者没有可供利用信息。
药物相互作用
细胞因子的短暂升高可能抑制CYP450酶活性[见药物相互作用(7)和临床药理学(12.2)]。
13. 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
没有用blinatumomab进行致癌性或遗传毒性研究。
没有进行研究评价blinatumomab对生育力的影响。在小鼠中13-周重复-剂量毒性研究一个鼠类替代性分子对雄性和雌性生殖器官没有不良影响。
14.临床研究
14.1急性淋巴母细胞白血病
在一项开放，多中心，单臂研究中评价BLINCYTO的安全性和疗效。 合格的患者是 ≥ 18岁有费城染色体-阴性复发的或难治性B-前体ALL(复发有首次缓解时间≤ 12个月在首次抢救后或复发的或异基因造血干细胞移植[HSCT]的12个月内难治或复发，和骨髓中原始细胞≥10%)。
连续静脉输注给予BLINCYTO。在第一个疗程中，对周1初始剂量为9 ?g/day，然后对其余3周28 ?g/day。在第2疗程和随后疗程给予目标剂量28 ?g/day在每个疗程第1天开始。在不良事件情况可能调整。被治疗人群包括185例接受至少1次BLINCYTO患者；中位治疗疗程数为 2(范围：1至5)。对BLINCYTO反应但以后复发的患者有选择BLINCYTO再治疗。被治疗患者中，中位年龄为39岁(范围：18至79岁)，接受BLINCYTO前63/185(34.1%)曾进行HSCT，而32 /185(17.3%)曾接受2次以上以前抢救治疗。
主要终点是用BLINCYTO治疗两个疗程内完全缓解/完全缓解有部分血液学恢复(CR/CRh*)率。77/185(41.6%)可评价的患者在头2个治疗疗程内实现CR/CRh*，多数(81%，62/77)反应发生在治疗疗程1内。对这个疗效结果见表3。实现CR/CRh*患者中HSCT率为39%(30/77)。

16. 如何供应/贮存和处置
16.1 如何供应
每个BLINCYTO包装(NDC 55513-160-01)含：
●一个BLINCYTO 35 ?g一次性使用小瓶含一个无菌，无防腐剂，白至米白色冰冻干燥粉和
●一个IV溶液稳定剂10 mL一次用玻璃小瓶含一个无菌，无防腐剂，无色至微黄色，清澈溶液。不要使用IV溶液稳定剂重建BLINCYTO。
16.2 贮存和处置
贮存BLINCYTO和IV溶液稳定剂小瓶在原包装冰箱在2°C至8°C(36°F至46°F)和用前避光保护。不要冻结。
贮存和运输为输注含BLINCYTO溶液制备好的IV袋在2°C至8°C(36°F至46°F)条件。运输包装已被确证保持内容物温度在2°C至8°C(36°F至46°F)。不要冻结。
17. 患者咨询资料
见FDA-批准的用药指南。
忠告患者对以下任何联系卫生保健专业人员：
●可能伴随细胞因子释放综合征和输注反应体征和症状包括发热，疲乏，恶心，呕吐，发冷，低血压，皮疹，和喘息[见警告和注意事项(5.1)和不良反应(6.1)]。
●神经毒性的体征和症状包括抽搐，言语障碍，和混乱[见警告和注意事项(5.2)和不良反应(6.1)]。
●感染包括肺炎的体征和症状[见警告和注意事项(5.3)和不良反应(6.1)]。
忠告患者切莫驾驶和从事危险的职业活活动例如操作重型活潜在地危险的机械当正在给予BLINCYTO。患者应被忠告他们可能经受神经学事件[见警告和注意事项(5.6)].
告知患者；
●保持静脉导管周围区域清洁以减低感染的风险非常重要。
●他们不应调整输注泵上设置。泵功能任何变化可能导致给药错误。如输注泵或泵警告存在问题，患者应立即联系其医生或护士。