急性髓细胞白血病

　　在过去的十年里，标准的诱导化疗在60岁以下的成年人治疗中已经取得了显著的成效，约60%的AML患者达到完全缓解(CR)，5年生存率(OS)已达到43%。但较高的复发率和治疗相关性并发症仍然是治疗AML所面临的困境。特别是老年AML患者，对标准化疗方案所带来的不良反应更敏感，使其治疗方案的选择更局限，治疗相关并发症的发生率高，确诊后一年内患者的死亡率达86%。5年OS率只有14%(Smith M，Barnett M，Bassan R，et al.2004)。MTTD的应用为AML患者，特别是复发或难治的老年AML患者带来了希望。尽管较其他白血病如CML和NHL，AML靶向治疗的进展仍然缓慢，但以吉姆单抗奥佐米星(gemtuzumab-ozogamicin，GO，Mylatarg)为代表的MTTD已用于治疗60岁以上的复发与难治性AML患者(Bross PF，Beitz J，Chen G，et al.2001)。其他针对AML的MTTD仍在临床前期或临床试验中。

　　2001年～2007年全球多家研究单位的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验证明，可单独应用GO治疗老年人复发与难治性AML患者(Sievers EL，Larson RA，Dombret H,et al.2001；Larson RA，Boogaerts M，Sievers EL，et al.2002; Piccaluga PP，Martinelli G，Isidori A，et al.2004；Larson RA，Sievers EL，Dombret H，et al.2005；Taksin AL，Legrand O，Contentin N，et al.2007)。GO给药的常规方案为：在第1和第15天分别进行一次2小时的输注(9 mg/m2)。CR率在13%～26%之间，总反应(OR)率在21%～33%之间，疗效尚不尽人意。但对于不能耐受化疗的AML患者，GO是一个很好的选择。其不良反应主要为骨髓抑制及与输注相关的发热、寒战等，患者均可耐受。因此，2000年美国FDA批准GO用于治疗60岁以上不适于化疗的复发与难治性AML患者。

　　近年来人们尝试GO与其他化疗联合的方案。2002年～2005年全球多家研究单位的II、III期临床试验的结果显示(见表1)，GO与各种化疗方案联合的剂量在3～9 mg/m2之间。CR率在9%～70%之间，OR率在12%～76%之间。其中，MIDAM+GO和HiDARAC+拓扑悌康+GO方案疗效最佳，而MTA+GO和MIA+GO方案疗效最差。

　　FLT3受体是一种细胞膜连接受体TK，它在造血细胞的增殖、分化及维持中起着至关重要的作用。除正常髓系及淋巴系祖细胞表达FLT3以外，70%～90%的AML细胞也表达FLT3(Carow CE，Levenstein M，Small D，et al.1996)。FLT3突变多见于AML(约25%～40%)(Abu-Duhier FM，Goodeve AC，Reilly JT，et al.)。FLT3突变包括两个主要类型：跨膜区域的内部串联重复序列(ITD)和高度保守的TK区域 (TKD)的点突变，这两个类型的突变都会导致FLT3的结构性激酶(配体非依赖性)及其下游信号途径——例如：RAS 和(PI3K)/AKT的活化。FLT3 ITDs与AML的发病和疾病进展有关(Shih LY，Lin TL，Huang CF，et al.2004)。FLT3-ITDs预示着AML患者不良的预后(Abu-Duhier FM，Goodeve AC，Reilly JT，et al.2000)。在高危白血病患者中FLT3(野生型或突变型)常常过分表达(Stirewalt DL，Radich JP.2003)。最近，白血病干细胞(CD34+/CD38-)上已经发现有FLT3- ITDs。针对FLT3的靶向治疗药物出现了很多种(Levis M, Murphy KM, Small D,et al.2005)，目前的几个FLT3酪氨酸激酶抑制剂(TKI)试验正在应用联合用药的方法治疗复发和新诊断的AML患者(见表2)。CEP-701与化疗药物联合治疗复发的FLT3突变的AML患者已经在美国、意大利、以色列、西班牙的许多实验室展开，并且已进入III期临床阶段。英国的另一个CEP-701与化疗药物联合治疗新诊断的AML的试验正在通过MRC的审核。在美国，一个PKC412与化疗药物联合治疗新近诊断的AML的研究正计划通过一个合作组织的批准。2005年美国血液协会年会展示的关于CEP-701和PKC412试验的初步结果和相关数据使得研究者对它们与化疗药物的联合应用产生了极大的热情。目前还在临床试验中。

　　1.CEP-701

　　CEP-701是一种口服的FLT3抑制剂，CEP-701主要抑制FLT3、TRKA、KDR、PKC、PDGFR、EGFR的活性。其为一种新型吲哚咔唑衍生剂，可在半数有效计量(IC50)为2～3 nm时在体外阻断野生细胞株的自身磷酸化并激活FLT3。II期临床研究选择有FLT3突变的5例复发难治性AML，CEP-701 60 mg/d，分2次口服，1例获CR，2例获PR，增大剂量后达2例获PR，1例获CR。最近II期扩大临床研究，对6例复发难治AML，协同使用去甲氧柔红霉素(IDA)化疗，2例获CR，2例获PR，有效率为60%，副作用有乏力、恶心、呕吐。2004年II期临床研究中对17例FLT3变异的难治性AML (FLT-ITD阳性16例，1例FLT3-ALM)，给予CEP701 40 mg、60 mg、80 mg ×2/d(TWD)三个不同量进行观察。其中在应用60 mg 的14例中，有5例(36%)末稍血中原始细胞消失，恢复了正常造血。CEP-701抑制原始细胞时间从2周至3个月不等，配合使用阿糖胞苷有明显协同作用，其中2例获得CR(Knapper S，Burnett AK，Small D，et al.2006)。

　　2.PKC412

　　PKC412是另一种口服的FLT3抑制剂，是多靶位激酶抑制剂,对突变型和野生型AML均有效，但很少能达CR。Stone等在一项II期临床试验中采用化疗(DA方案)与PKC412联合的方案治疗初治AML患者，14/19例(74%)达CR，6例FLT3阳性者均达CR，8/13例(13%)FLT3阴性者达CR，无1例药物相关死亡(Furukawa Y，Vu HA，Kano Y，et al.2007)。靶向药物还包括针对AML1-ETO融合蛋白的小分子抑制剂的开发等(Gu WY，Cao XS，Shen HL，et al.2005)。

　　3.SU5416

　　SU5416主要抑制FMS、FLT3、KDR、KIT的活性，为一种新型吲哚酮。在IC-50为250nM时可体外阻断野生型的自身磷酸化并激活FLT3。II期临床研究选择了复发难治性AML、MDS/AML、MM、MDP等疾病。单用对c-KIT阳性的AML疗效不佳，正对其与其它FLT3抑制剂合用进行临床研究，其中对于部分AML有效。副作用除恶心、呕吐、乏力外，还出现骨痛。II期临床试验应用SU5416治疗33例难治复发AML，2例有效，有50% AML的FLT3磷酸化受抑制(Loges S，Tinnefeld H，Fiedler W， et al.2006)。

　　4.SU11248

　　SU11248主要抑制FLT3活性，SU11248化学结构上有indolone骨架。对KIT、VEGF、PDGTR也有抑制作用。I期临床研究共选择了5例复发难治AML，5例中FLT3突变，3例ITD阳性，2例为活性环突变，单次用药后3例AML患者原始幼稚细胞下降。I期临床扩大试验15例复发难治性AML，SU11248 50～75 mg/ d，连用41周休2周。其中4例达到PR。但SU11248用药到75 mg/d时，2例因脑出血和肺出血死亡。体外实验发现合用阿糖胞苷可增加SU11248对AML的疗效(Schittenhelm MM，Yee KW，O''''''''Farrell AM，et al.2006)。 
 
　　FLT3作为单一疗法的I、II临床试验已经显示其有限的临床疗效，其原因可能在于染色体的不稳定性导致的多信号途径，而非FLT3单一信号途径。因此，将FLT3抑制剂与化疗药物联合，以抑制复发，减少与非选择性细胞毒素有关的毒性作用，改善FLT3突变的白血病患者的预后是今后需要努力的方向。

　　急性淋巴细胞白血病

　　急性淋巴细胞白血病(ALL)，尤其是儿童ALL，是当今疗效最好、治愈率最高的恶性肿瘤性疾病之一。CR率可达95%以上，5年以上无病生存(DFS)率可达80%～90%，治愈率可达到80%。成人的ALL疗效仍然不尽人意，复发的ALL的生存率低于40%。近20年来，随着对ALL基因组、转录因子及蛋白组学的深入了解，人们对ALL的发病机制有了进一步的认识。一系列针对ALL分子靶向治疗药物，如单克隆抗体和小分子药物的出现，使ALL 的治疗进入疗效更佳，毒副反应更小的个体化治疗的新时代。表3罗列了正在进行的临床前试验和临床试验中的ALL靶向治疗药物。

　　由于ALL急变细胞表达各种特异性的抗原，如CD20、CD19、CD22、CD33、CD52等，他们都可成为治疗ALL的靶点。单克隆抗体治疗ALL具有相当的优越性，尤其是治疗微小残留病(MRD), 单克隆抗体具有亚型特异性、副作用小、作用机制独特等特点。利妥昔单抗(rituximab)是一种特异性针对CD20的嵌合型IgG1人单克隆抗体，在淋巴瘤治疗中取得了十分令人鼓舞的效果。利妥昔单抗常用于B-前驱细胞ALL，使用的剂量为每周375 mg/m2灌注连续4～6周，也取得了好的疗效。利妥昔单抗与化疗联合治疗老年人B-前驱细胞ALL，14例患者都达到CR，3年OS率为77%。CD20的表达与成人B-前驱细胞ALL的不良预后有关。一项临床研究表明，利妥昔单抗与hyper-CVAD化疗联合治疗B-前驱细胞ALL，27例CD20+患者2年DFS率达73%，而36例CD20–患者仅为40%(Pui CH，Evans WE.2006)。相反，CD20的表达与儿童的B细胞ALL预后无关。目前，利妥昔单抗仅用于治疗成熟B细胞的血液系统肿瘤或复发的儿童CD20+ B-前驱细胞ALL。

　　伊马替尼(Imatinib,IM)，选择性的作用于ABL、KIT和PDGFR的TKI。对费城染色体阳性(Ph+)的慢性CML有相当好的疗效, 对初发Ph+ALL的CR率可达到95%。但对成人及复发/难治的Ph+ALL，疗效不尽人意，但伊马替尼与化疗联合，仍可获得96%的CR率(Thomas DA.2006)。研究表明，HSCT前应用IM的成人Ph+ALL 随访25个月，3年DFS达78%，说明IM对HSCT无不良影响。而且，IM可能延长移植后具有MRD患者的无病生存。

　　达沙替尼(dasatinib)是一新的口服的多靶点TKI, 对于IM耐药和不耐受的Ph+ALL，达沙替尼都有很好的疗效。II期临床研究表明，对于成人IM耐药和不耐受的Ph+ALL患者，使用140 mg剂量，DFS为67%。CCR为58%。达沙替尼引起的不良反应多为1或2度，最常见的是发热，中性粒细胞减少。

　　其他靶向治疗药物，如FLT3 抑制剂、DNA甲基转移酶抑制剂(DMIs)、法基西尼转移酶抑制剂(FTIs)和组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACI)等正在临床试验中，相信不远的将来，会出现更有效的靶向治疗药物。
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