米伐木肽Mepact(mifamurtide,L-MTP-PE)—是20余年首个获准上市用于改善骨肉瘤患者长期存活的新药 【药物名称】L-MTP-PE, MLV-19835A, CGP-19835A, MTP-PE, MEPACT, ACT 【化学名】N-Acetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutamine-L-alanine 2-(1',2'-dipalmitoyl-sn-glycero-3'-hydroxyphosphoryloxy)ethylamide 【CAS登记号】83461-56-7 【结构式】 【分子式】C59-H109-N6-O19-P 【分子量】1237.507 【原研厂家】IDM (Proprietary), IDM (Orphan Drug), Novartis (Originator), Jenner (Licensee) 【作用类别】Bone Cancer Therapy, IMMUNOMODULATING AGENTS, Immunostimulants, Oncolytic Drugs, Osteosarcoma Therapy, Vaccine adjuvants IDM制药公司产品(商品名:Mepact) ,用于治疗非转移性、可切除的骨肉瘤(少见但是主要造成儿童和青年死亡的骨瘤) 患者术前化疗,随后手术切除骨瘤,而后再化疗。在患者接受术后化疗的同时,静脉注射给予本品进行免疫治疗(一周2次共3个月,随后一周1次共6个月) 。化疗摧毁肿瘤,而米伐木肽可彻底清除残留肿瘤。 米伐木肽通过刺激巨噬细胞等某些白细胞来杀灭肿瘤细胞。该药制成球形脂质体, 囊泡内是胞壁酰三肽(MTP) 。此脂质触发巨噬细胞去消耗米伐木肽。一旦消耗完,MTP就刺激巨噬细胞去寻找肿瘤并杀灭之。 米伐木肽注射剂获准上市是基于Ⅲ期临床研究结果。国立癌症研究所建立协作组,由儿童肿瘤组(COG)进行研究,在册患者数约800例。研究评价了米伐木肽与3～4种辅助化疗药(顺铂、多柔比星、甲氨蝶呤、有或无异环磷酰胺)联合用药的结果。研究显示,米伐木肽与化学药物联合使用可使死亡率降低约30% , 78%经治疗的患者存活长达6年以上。 包装规格 德国和韩国上市 厂家：Takeda 法国上市 厂家：IDM制药公司（IDM Pharma S.A.） Drug description : Cada frasco para injectáveis contém 4 mg de mifamurtida.* Após reconstituição, cada ml de suspensão no frasco para injectáveis contém 0,08 mg de mifamurtida. *análogo totalmente sintético de um componente da parede celular de Mycobacterium sp. Presentation : Pó para suspensão para perfusão. Pó liofilizado homogéneo branco a esbranquiçado. Indications : MEPACT é indicado para o tratamento de osteosarcoma de alto grau operável não metastático após ressecção cirúrgica macroscopicamente completa em doentes pediátricos, adolescentes e adultos jovens. É utilizado em associação com quimioterapia combinada pós-operatória. A segurança e a eficácia foram avaliadas em estudos realizados em doentes com 2-30 anos de idade no diagnóstico inicial. Adult Dosage : O tratamento com MEPACT deve ser iniciado e supervisionado por um médico especialista com experiência no diagnóstico e tratamento do osteosarcoma. Posologia A dose recomendada de mifamurtida para todos os doentes é 2 mg/m2 de área de superfície corporal. Deve ser administrado como terapia adjuvante após ressecção: duas vezes por semana, com pelo menos três dias de intervalo, durante 12 semanas, seguido de tratamentos uma vez por semana durante 24 semanas adicionais, num total de 48 perfusões em 36 semanas. Doentes pediátricos A segurança e a eficácia do MEPACT foram estabelecidas em crianças a partir dos 2 anos. O MEPACT não é recomendado em crianças com idade inferior a 2 anos, uma vez que não existem dados de segurança e eficácia neste grupo. Doentes idosos Nenhum dos doentes tratados nos estudos de osteosarcoma tinha idade igual ou superior a 65 anos, e no estudo de fase III de distribuição aleatória apenas foram incluídos doentes até aos 30 anos de idade. Por conseguinte, não há dados suficientes que permitam recomendar a utilização do MEPACT em doentes com > 30 anos. Doentes com função renal ou hepática comprometidas A farmacocinética do mifamurtida em doentes com insuficiência renal ou hepática não foi estudada formalmente. Recomenda-se precaução neste grupo de doentes, pois não existe informação sobre ajustes posológicos. Recomenda-se a vigilância continuada das funções renal e hepática caso o MEPACT seja utilizado depois de terminada a quimioterapia e até a terapêutica estar concluída. Modo de administração MEPACT deve ser reconstituído, filtrado através do filtro fornecido e em seguida diluído antes da sua administração. A suspensão para perfusão reconstituída, filtrada e diluída é uma suspensão lipossómica opaca homogénea branca a esbranquiça, isenta de partículas visíveis e de espuma e aglomerados lipídicos. Após reconstituição, filtragem com o filtro fornecido e diluição, MEPACT é administrado por perfusão intravenosa ao longo de 1 hora. MEPACT não deve ser administrado por injecção em bólus. Contra Indications : Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes. Uso concomitante com ciclosporina ou outros inibidores da calcineurina. Uso concomitante com doses elevadas de medicamentos anti-inflamatórios não esteróides (AINE, inibidores da cicloxigenase) Special Precautions : Dificuldade respiratória Em doentes com historial de asma ou outra doença pulmonar obstrutiva crónica, deve ponderar-se a administração profiláctica de broncodilatadores. Dois doentes com asma preexistente desenvolveram dificuldade respiratória ligeira a moderada associada ao tratamento. Em caso de reacção respiratória grave, a administração de MEPACT deve ser interrompida e instituído o tratamento médico adequado. Neutropenia A administração de MEPACT esteve frequentemente associada a neutropenia transitória, geralmente quando em utilização em conjunto com quimioterapia. Os episódios de febre neutropénica devem ser monitorizados e tratados da forma adequada. MEPACT pode ser administrado durante períodos de neutropenia, devendo contudo a febre subsequente associada ao tratamento ser cuidadosamente monitorizada. Deve ser avaliada a existência de febre ou arrepios persistentes durante mais de 8 horas após a administração de MEPACT, para detecção de possível sépsis. Resposta inflamatória MEPACT foi ocasionalmente associado a sinais de resposta inflamatória pronunciada, incluindo pericardite e pleurite. MEPACT deve ser utilizado com precaução em doentes com historial de doenças auto-imunes, inflamatórias ou outras doenças colagénicas. Durante a administração de MEPACT, os doentes devem ser monitorizados para detecção de sinais ou sintomas pouco habituais, como artrite ou sinovite, que sugiram reacções inflamatórias não controladas. Alterações cardiovasculares Os doentes com historial de trombose venosa, vasculite ou doenças cardiovasculares instáveis devem ser cuidadosamente monitorizados durante a administração de MEPACT. Em caso de persistência ou agravamento dos sintomas, a administração deve ser adiada ou interrompida. Em animais, observou-se hemorragia a doses muito elevadas. Não se prevê a ocorrência de hemorragia na dose recomendada, recomendando-se, no entanto, a monitorização dos parâmetros de coagulação após a primeira dose e, novamente, após várias doses. Reacções alérgicas Observaram-se reacções alérgicas ocasionais associadas ao tratamento com MEPACT, nomeadamente erupção cutânea, dispneia e hipertensão de grau 4. Pode ser difícil distinguir reacções alérgicas de respostas inflamatórias exageradas, devendo-se no entanto monitorizar os doentes para detecção de sinais de reacções alérgicas. Toxicidade gastrintestinal Náuseas, vómitos e perda de apetite são reacções adversas muito frequentes do MEPACT. A toxicidade gastrintestinal pode ser exacerbada quando o MEPACT é utilizado em combinação com doses elevadas de quimioterapia combinada e foi associada a um aumento do recurso à nutrição parentérica. Interactions : Foi realizado um número reduzido de estudos de interacção de MEPACT com quimioterapia. Apesar desses estudos não serem conclusivos, não existe evidência de interferência do MEPACT com os efeitos anti-tumorais da quimioterapia e vice-versa. Recomenda-se que o MEPACT seja administrado em alturas diferentes da doxorrubicina ou outros medicamentos lipófilos, caso sejam utilizados no mesmo regime quimioterapêutico. O uso concomitante de MEPACT e ciclosporina ou outros inibidores da calcineurina é contra-indicado devido ao seu efeito hipotético sobre os macrófagos esplénicos e o sistema fagocítico mononuclear. Além disso, foi demonstrado in vitro que doses elevadas de AINE (inibidores da cicloxigenase) podem bloquear o efeito activador dos macrófagos do mifamurtida lipossómico. Por conseguinte, o uso de doses elevadas de AINE é contra-indicado. Uma vez que o mifamurtida actua por estimulação do sistema imunitário, a utilização crónica ou de rotina de corticosteróides deve ser evitada durante o tratamento com MEPACT. Os estudos de interacção in vitro mostraram que o mifamurtida lipossómico e não lipossómico não inibem a actividade metabólica do citocromo P450 em fracções microssomais de fígado humano. O mifamurtida lipossómico e não lipossómico não induzem a actividade metabólica nem a transcrição do citocromo P450 em culturas primárias de hepatócitos humanos isolados de fresco. Por isso, não se espera que o mifamurtida interaja com o metabolismo de substâncias que sejam substratos do citocromo P450 hepático. Num grande estudo aleatorizado controlado, o MEPACT, utilizado à dose e regime posológico recomendados em conjunto com outros medicamentos com toxicidade renal (cisplatina, ifosfamida) ou hepática (dose elevada de metotrexato, ifosfamida) conhecidas, não exacerbou essas toxicidades e não houve necessidade de ajustar a dose de mifamurtida. Adverse Reactions : Cada um dos 248 doentes tratados com MEPACT no quadro dos estudos iniciais de braço único em doentes com tumores malignos avançados, na sua maioria, apresentou pelo menos um efeito indesejável. Pensa-se que muitos dos efeitos indesejáveis mais frequentemente comunicados, conforme indicado no quadro recapitulativo seguinte, estejam relacionados com o mecanismo de acção do mifamurtida. Os eventos comunicados foram, na sua maioria, ligeiros ou moderados. Este mesmo perfil foi observado no conjunto dos estudos iniciais (n=248) ou só nos estudos em pacientes com osteosarcoma (n=51). É provável que também tenham ocorrido efeitos indesejáveis no grande estudo aleatorizado, mas esses efeitos não foram registados, pois nesse estudo apenas foram recolhidas as reacções adversas graves ou com risco de vida. As reacções adversas são classificadas de acordo com a classe do sistema de órgãos e frequência. A frequência é definida de acordo com a seguinte convenção: muito frequentes (≥ 1/10) e frequentes (≥ 1/100 a < 1/10). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência. Quadro 1. Reacções adversas associadas ao MEPACT em ≥ 1/100 doentes Infecções e infestações Frequentes: Sépsis, celulite, nasofaringite, infecção no local de inserção do cateter, infecção do tracto respiratório superior, infecção do tracto urinário, faringite, infecção por Herpes simplex Neoplasias benignas malignas e não especificadas (incl.quistos e pólipos) Frequentes: Dor associada ao cancro Doenças do sangue e do sistema linfático Muito frequentes: Anemia Frequentes: Leucopenia, trombocitopenia, granulocitopenia Doenças do metabolismo e da nutrição Muito frequentes: Anorexia Frequentes: Desidratação, hipocaliemia, redução do apetite Perturbações do foro psiquiátrico Frequentes: Estado de confusão, depressão, insónia, ansiedade Doenças do sistema nervoso Muito frequentes: Cefaleia, tonturas Frequentes: Parestesia, hipoestesia, tremores, sonolência, letargia Afecções oculares Frequentes: Visão turva Afecções do ouvido e do labirinto Frequentes: Vertigens, acufenos, perda de audição Cardiopatias Muito frequentes: Taquicardia Frequentes: Cianose, palpitações Vasculopatias Muito frequentes: Hipertensão, hipotensão Frequentes: Flebite, rubor facial, palidez Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Muito frequentes: Dispneia, taquipneia, tosse Frequentes: Derrame pleural, dispneia exacerbada, tosse produtiva, hemoptise, sibilos, epistaxe, dispneia de esforço, congestão dos seios nasais, congestão nasal, dor faringolaríngea Distúrbios gastrointestinais Muito frequentes: Vómitos, diarreia, obstipação, dor abdominal, náusea Frequentes: Dor abdominal superior, dispepsia, distensão abdominal, dor abdominal inferior Afecções hepatobiliares Frequentes: Dor hepática Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas Muito frequentes: Hiper-hidrose Frequentes: Erupção cutânea, prurido, eritema, alopécia, pele seca Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Muito frequentes: Mialgia, artralgia, lombalgia, dores nas extremidades Frequentes: Espasmos musculares, dor no pescoço, dor na virilha, dor óssea, dor no ombro, dor na parede torácica, rigidez musculosquelética Doenças renais e urinárias Frequentes: Hematúria, disúria, polaciúria Doenças dos órgãos genitais e da mama Frequentes: Dismenorreia Perturbações gerais e alterações no local de administração Muito frequentes: Febre, arrepios, fadiga, hipotermia, dor, mal-estar, astenia, dor torácica Frequentes: Edema periférico, edema, inflamação das mucosas, eritema no local da perfusão, reacção no local da perfusão, dor no local de introdução do cateter, desconforto torácico, sensação de frio Exames Frequentes: Diminuição de peso Procedimentos cirúrgicos e médicos Frequentes: Dor após o procedimento Doenças do sangue e do sistema linfático A anemia é mais frequentemente comunicada quando o MEPACT é utilizado em associação com agentes quimioterapêuticos. Num ensaio aleatorizado controlado, a incidência de malignidade mielóide (leucemia mielóide aguda/síndroma mielodisplástico) foi idêntica em doentes que receberam MEPCAT mais quimioterapia e em doente que receberam apenas quimioterapia (aproximadamente 2,5%). Doenças do metabolismo e da nutrição A anorexia (21%) foi notificada com muita frequência em estudos do MEPACT em doentes com cancro em estádio avançado. Doenças do sistema nervoso De forma consistente com outros sintomas generalizados, as doenças do sistema nervoso mais frequentes foram cefaleia (50%) e tonturas (17%). Afecções do ouvido e do labirinto Apesar de a perda de audição poder ser atribuída à quimioterapia ototóxica, como com cisplatina, não é evidente se o MEPACT, em associação com uma quimioterapia combinada, pode exacerbar a perda de audição. Observou-se globalmente, no estudo de fase III, um maior índice de perda de audição objectiva e subjectiva em doentes que receberam MEPACT e quimioterapia (respectivamente 12 % e 7%) (ver Secção 5.1 para a descrição do estudo), comparativamente com os doentes que receberam apenas quimioterapia (7% e 1%). Todos os doentes receberam uma dose total de cisplatina de 480 mg/ m2 no quadro do regime quimioterapêutico de indução (neoadjuvante) e/ou de manutenção (adjuvante). Cardiopatias e vasculopatias Foram frequentemente notificadas em ensaios não controlados de MEPACT taquicardia ligeira a moderada (50%), a hipertensão (26%) e a hipotensão (29%). Um incidente grave de trombose subaguda foi notificado em estudos iniciais, mas nenhum acontecimento cardíaco grave foi associado ao MEPACT num ensaio aleatorizado controlado de grandes dimensões. Doenças respiratórias Foram comunicadas muito frequentemente doenças respiratórias, incluindo dispneia (21%), tosse (18%) e taquipneia (13%) e dois doentes com asma preexistente desenvolveram dificuldades respiratórias ligeiras a moderadas associadas ao tratamento com MEPACT, num estudo de fase II. Distúrbios gastrintestinais Foram frequentemente associados distúrbios gastrintestinais à administração de MEPACT: náusea (57%) e vómitos (44%) em cerca de metade dos doentes, obstipação (17%), diarreia (13%) e dor abdominal. Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas A hiper-hidrose (11%) foi muito frequente em doentes que receberam MEPACT em estudos não controlados. Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos A dor ligeira foi comum em doentes que receberam MEPACT, incluindo mialgia (31%), lombalgia (15%), dor nas extremidades (12%) e artralgia (10%). Perturbações gerais e alterações no local de administração Na maioria dos doentes ocorrem arrepios (89%), febre (85%) e fadiga (53%). Estes sintomas são geralmente ligeiros a moderados, de natureza transitória e respondem, em geral, a um tratamento paliativo (por exemplo, paracetamol para a febre). Outros sintomas generalizados tipicamente ligeiros a moderados e muito frequentes incluíram hipotermia (23%), mal-estar (13%), dor (15%), astenia (13%) e dor torácica (11%). Edema, desconforto torácico, reacções no local de perfusão ou na zona do cateter e “sensação de frio” foram menos frequentemente observados nestes doentes, na sua maioria com doença maligna em fae avançada. Exames O aumento da ureia e da creatinina no sangue foi associado à utilização de MEPACT em um doente com osteosarcoma. Manufacturer : IDM Pharma S.A.